Neoadyuvancia en cáncer de pulmón: resultados de dos ensayos clínicos

1) Pembrolizumab

Wakelee H, Liberman M, Kato T et al., for the KEYNOTE-671 Investigators. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2023; 389:491-503. DOI: 10.1056/NEJMoa2302983

Disponible en: https://n9.cl/q4ngr

Antecedentes: en los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en etapa temprana resecable, un enfoque perioperatorio que incluya inhibición del punto de control inmunitario tanto neoadyuvante como adyuvante puede proporcionar beneficios más allá de cualquiera de los dos enfoques por sí solo.

Métodos: realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase 3 para evaluar el pembrolizumab perioperatorio en pacientes con NSCLC en etapa temprana. Los participantes con NSCLC resecable en estadio II, IIIA o IIIB (estadio N2) fueron asignados en una proporción de 1:1 para recibir pembrolizumab neoadyuvante (200 mg) o placebo una vez cada 3 semanas, cada uno de los cuales se administró con quimioterapia basada en cisplatino durante 4 ciclos, seguido de cirugía y pembrolizumab adyuvante (200 mg) o placebo una vez cada 3 semanas hasta 13 ciclos. Los puntos finales primarios duales fueron la supervivencia sin eventos (el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de progresión local que impidió la cirugía planificada, tumor no resecable, progresión o recurrencia, o muerte) y la supervivencia general. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la respuesta patológica mayor, la respuesta patológica completa y la seguridad.

Resultados: se asignó un total de 397 participantes al grupo de pembrolizumab y 400 al grupo de placebo. En el primer análisis intermedio preespecificado, la mediana de seguimiento fue de 25,2 meses. La supervivencia libre de eventos a los 24 meses fue del 62,4 % en el grupo de pembrolizumab y del 40,6 % en el grupo de placebo (índice de riesgo de progresión, recurrencia o muerte, 0,58; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,46 a 0,72; P <0,001) . La supervivencia general estimada a los 24 meses fue del 80,9 % en el grupo de pembrolizumab y del 77,6 % en el grupo de placebo (p = 0,02, que no cumplió con el criterio de significancia). Se produjo una respuesta patológica importante en el 30,2 % de los participantes del grupo de pembrolizumab y en el 11,0 % de los del grupo de placebo (diferencia, 19,2 puntos porcentuales; IC del 95 %, 13,9 a 24,7; P<0,0001; umbral, P=0,0001) , y se produjo una respuesta patológica completa en el 18,1 % y el 4,0 %, respectivamente (diferencia, 14,2 puntos porcentuales; IC del 95 %, 10,1 a 18,7; P<0,0001; umbral, P=0,0001). En todas las fases de tratamiento, el 44,9 % de los participantes del grupo de pembrolizumab y el 37,3 % de los del grupo de placebo tuvieron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior, incluido el 1,0 % y el 0,8 %, respectivamente, que tuvieron eventos de grado 5.

Conclusiones: en los pacientes con NSCLC resecable en etapa temprana, pembrolizumab neoadyuvante más quimioterapia seguida de resección y pembrolizumab adyuvante mejoraron significativamente la supervivencia libre de eventos, la respuesta patológica importante y la respuesta patológica completa en comparación con la quimioterapia neoadyuvante sola seguida de cirugía. La supervivencia global no difirió significativamente entre los grupos en este análisis. (Financiado por Merck Sharp and Dohme; número de KEYNOTE-671 en ClinicalTrials.gov: NCT03425643 ).

2) Nivolumab

Provencio M, Nadal E, González-Larriba JL, et al. Perioperative Nivolumab and Chemotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2023; 389:504-513. DOI: 10.1056/NEJMoa2215530

Disponible en: https://n9.cl/odr2l

Antecedentes: aproximadamente el 20 % de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) reciben un diagnóstico de enfermedad en estadio III. No existe un consenso actual sobre el tratamiento más adecuado para estos pacientes.

Métodos: en este ensayo abierto de fase 2, asignamos al azar a pacientes con NSCLC resecable en estadio IIIA o IIIB para recibir nivolumab neoadyuvante más quimioterapia basada en platino (grupo experimental) o quimioterapia sola (grupo de control), seguida de cirugía. Los pacientes del grupo experimental con resecciones R0 recibieron tratamiento adyuvante con nivolumab durante 6 meses. El punto final primario fue una respuesta patológica completa (0% de tumor viable en pulmón y ganglios linfáticos resecados). Los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general a los 24 meses y la seguridad.

Resultados: un total de 86 pacientes fueron aleatorizados; 57 fueron asignados al grupo experimental y 29 al grupo control. Se produjo una respuesta patológica completa en el 37 % de los pacientes del grupo experimental y en el 7 % del grupo de control (riesgo relativo, 5,34; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,34 a 21,23; P=0,02). La cirugía se realizó en el 93% de los pacientes del grupo experimental y en el 69% del grupo control (riesgo relativo, 1,35; IC 95%, 1,05 a 1,74). Las estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión a los 24 meses fueron del 67,2 % en el grupo experimental y del 40,9 % en el grupo de control (índice de riesgo para la progresión de la enfermedad, la recurrencia de la enfermedad o la muerte, 0,47; IC del 95 %, 0,25 a 0,88). Las estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia global a los 24 meses fueron del 85,0 % en el grupo experimental y del 63,6 % en el grupo de control (índice de riesgo de muerte, 0,43; IC del 95 %, 0,19 a 0,98). Se produjeron eventos adversos de grado 3 o 4 en 11 pacientes del grupo experimental (19 %; algunos pacientes tuvieron eventos de ambos grados) y en 3 pacientes del grupo de control (10 %).

Conclusiones: en pacientes con NSCLC resecable en estadio IIIA o IIIB, el tratamiento perioperatorio con nivolumab más quimioterapia resultó en un mayor porcentaje de pacientes con una respuesta patológica completa y una supervivencia más prolongada que la quimioterapia sola. (Financiado por Bristol Myers Squibb y otros; número NADIM II ClinicalTrials.gov, NCT03838159; número EudraCT, 2018-004515-45).