Nivolumab (Opdivo®) en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello. Informe de Posicionamiento Terapéutico

AEMPS, 31 de mayo de 2018

El cáncer de cabeza y cuello (CCC) engloba las neoplasias localizadas en la cavidad nasal, senos paranasales, nasofaringe, hipofaringe, laringe, tráquea, cavidad oral, orofaringe, glándulas salivales, tumores odontogénicos, oído y tumores del sistema paraganglionar (1). Representan aproximadamente el 5 % de cáncer en el adulto, siendo el carcinoma de células escamosas el más frecuente, constituyendo el 90% de todos los casos (2). El CCC es más frecuente en hombres, si bien la incidencia está aumentando en mujeres debido al incremento en el hábito tabáquico.

La edad media de aparición se sitúa por encima de los 50 años, aunque los tumores de nasofaringe y glándulas salivares pueden aparecer antes (3). En España, se estimó, en el año 2012, una incidencia ajustada por edad de 33 casos/100.000/año (siendo de 16,8/100.000 en hombres y de 4,2/100.000 en mujeres), con una tasa de mortalidad de 11,7 casos/100.000/año (2,4). Se calcula que la tasa de supervivencia al año en Europa es del 69% y a los 5 años del 40% en adultos, aunque su pronóstico depende de múltiples factores (5,6). Si se diagnostica en estadios iniciales, existe una alta probabilidad de cura, pero habitualmente, dos tercios de los pacientes son diagnosticados en estadios localmente avanzados (7).

La presencia de metástasis al inicio es poco frecuente, no superando el 10%. Los principales factores de riesgo relacionados con el CCC son el consumo de tabaco y alcohol. También se ha relacionado con la infección del virus del papiloma humano subtipo 16 (VPH-16), en el caso de CCC de orofaringe (8), constituyendo un factor pronóstico.

El tratamiento del cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) depende, entre otras cosas, de la localización del tumor primario y de la extensión (6). En línea general, en los estadios iniciales de la enfermedad (estadios I y II) se realiza resección quirúrgica o radioterapia. El tratamiento de la enfermedad localmente avanzada conlleva un abordaje multidisciplinar, en el que la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, tienen un papel vital y complementario (7). Las combinaciones posibles incluyen la resección quirúrgica seguido de radioterapia, combinado o no con quimioterapia en función del riesgo de recurrencia; tratamiento conservador con quimioterapia y radioterapia concomitantes o terapia secuencial (quimioterapia de inducción seguido de quimioterapia/radioterapia concurrente) si no es posible realizar la resección quirúrgica (2). Alrededor del 10-20% de los pacientes en estadios iniciales de la enfermedad y el 50% en enfermedad localmente avanzada presentan recaídas a nivel locorregional o a distancia (7, 9). En los pacientes con CCECC recurrente o metastásico, no candidatos a cirugía y/o radioterapia, el tratamiento paliativo con terapia sistémica constituye el estándar de tratamiento. Los esquemas basados en platino (carboplatino o cisplatino) son la primera opción de tratamiento en la mayoría de los casos (10). Sin embargo, en aquellos pacientes que progresan durante o tras el tratamiento con platino, las opciones son más limitadas y no existe actualmente un estándar de tratamiento definido. Entre los agentes más utilizados se encuentran cetuximab, metotrexato o taxanos (paclitaxel o docetaxel) administrados en monoterapia.

Nivolumab (OPDIVO®)(11)

Nivolumab en monoterapia está indicado en adultos en el tratamiento de cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) que progresen durante o después del tratamiento basado en platino.

Nivolumab también está indicado en el tratamiento en adultos del melanoma (sólo o en combinación con ipilimumab), el cáncer no microcítico de pulmón (CNMP) localmente avanzado o metastásico, el carcinoma de células renales (CCR) avanzado y en el linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario.

Nivolumab se presenta como un concentrado de 10 mg/ml para solución para perfusión en viales de 4 ml y 10 ml. La dosis recomendada de nivolumab es de 3 mg/kg administrado por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas.

El tratamiento se debe prolongar mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento. No se recomienda la escalada de la dosis ni su reducción. Puede que sea necesario el retraso o la suspensión de la dosificación de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual especialmente en reacciones adversas inmunorrelacionadas.

Farmacología (11)

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos-T, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos-T. El acoplamiento de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos podrían ser expresados por tumores u otras células en el microambiente tumoral, produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos-T y la secreción de citoquinas.

Nivolumab potencia las respuestas de los linfocitos-T incluyendo respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD-1, evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2

Conclusión

Nivolumab ha demostrado una mejora en la mediana de SG de 2,66 meses (HR 0,71 [IC 95% 0,55-0,90] y una TRO del 13% frente al 5,8% con la opción de tratamiento seleccionada por el investigador (metotrexato, docetaxel, cetuximab) en pacientes con CCECC recurrente o metastásico refractario, es decir, que han progresado durante el tratamiento o en menos de 6 meses tras el último ciclo con platino. Las diferencias observadas en SLP no fueron estadísticamente significativas (HR 0,87 [IC 95% 0,69-1,11].

Este resultado se considera relevante, aunque modesto. El beneficio se confirma frente a metotrexato y cetuximab, pero existen dudas frente a docetaxel, si bien la potencia estadística es insuficiente para comprobarlo. Nivolumab presenta un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable y más favorable que el brazo control (metotrexato, cetuximab y, particularmente, más que docetaxel). Teniendo en cuentalos resultados de eficacia y seguridad, nivolumab sería una opción de tratamiento a considerar en pacientes que han progresado durante el tratamiento con platino o durante los 6 meses posteriores. Antes de iniciar el tratamiento, los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab en pacientes con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva. En el cáncer de cabeza y cuello, se ha observado un mayor número de muertes durante los 3 primeros meses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel, siendo los factores asociados a muertes tempranas el estado funcional (ECOG >0), la enfermedad de progresión rápida durante un tratamiento previo con platino y la alta carga tumoral. El tratamiento con nivolumab se mantendrá hasta progresión radiológica confirmada o clínica o hasta toxicidad inaceptable.

Así mismo, y tal y como ya se ha observado en otros tumores, el beneficio de nivolumab podría ser menor en los pacientes con una baja o nula expresión de PD-L1 (<1%). Sin embargo, teniendo en cuenta los resultados del análisis de subgrupos, se desconoce en qué medida dichos resultados podrían ser fruto del azar, por lo que no es posible, por el momento, extraer conclusiones al respecto.

Consideraciones finales del GCPT

Una vez realizado el análisis económico, incluyendo análisis coste-efectividad y de impacto presupuestario, no se considera necesario modificar el posicionamiento de nivolumab en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello

Informe de Posicionamiento Terapéutico de nivolumab (Opdivo®) en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello completo en http://bit.ly/2H8UTXX