Nuevas terapéuticas para la hemofilia A

1) Emicizumab: un anticuerpo biespecífico humanizado en hemofilia A leve a moderada

Emicizumab se une tanto al factor de coagulación IX activado como al factor X, mediando la activación de este último. Esta es normalmente la función del factor VIII de la coagulación, que falta en los pacientes con hemofilia A. La FDA de EE. UU. lo aprobó en abril de 2018 con la designación de terapia innovadora para el tratamiento de la hemofilia A.

Négrier C, Mahlangu J, Lehle M, et al. Emicizumab in people with moderate or mild haemophilia A (HAVEN 6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 3 study. The Lancet Haematology January 27, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-3026(22)00377-5.

Disponible en: http://bit.ly/3kVqLJc

Antecedentes: los datos de ensayos clínicos son escasos para el uso de profilaxis en personas con hemofilia A no grave. El estudio HAVEN 6 tiene como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de la profilaxis con emicizumab en personas con hemofilia A no grave sin inhibidores del factor VIII (FVIII).

Métodos: HAVEN 6 es un estudio de fase 3 multicéntrico, abierto y de un solo grupo que se lleva a cabo en 22 clínicas y hospitales especializados en Europa, América del Norte y Sudáfrica. Los participantes elegibles eran personas de todas las edades que pesaban al menos 3 kg con un diagnóstico de hemofilia A moderada (actividad de FVIII ≥1 %–≤5 %) o leve (FVIII >5 %–<40 %) sin inhibidores de FVIII que requirieran profilaxis según lo evaluado por el medico tratante. Los participantes recibieron emicizumab subcutáneo de 3 mg/kg de peso corporal una vez a la semana durante 4 semanas, seguido de la dosis de mantenimiento elegida por el participante: 1 × 5 mg/kg una vez a la semana, 3 mg/kg cada 2 semanas o 6 mg/kg cada 4 semanas . La seguridad fue el objetivo principal del estudio. Los criterios de valoración de seguridad incluyeron eventos adversos, eventos adversos graves y eventos adversos de especial interés, incluidos eventos tromboembólicos y microangiopatías trombóticas. El criterio principal de valoración de la eficacia fue la tasa de hemorragia anualizada para las hemorragias tratadas. Se realizaron análisis para los participantes que recibieron al menos una dosis de emicizumab. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT04158648, y está activo pero no está reclutando.

Resultados: entre el 10 de febrero de 2020 y el 31 de agosto de 2021, asignamos tratamiento a 73 personas. 72 participantes recibieron al menos una dosis de emicizumab (51 moderados [71 %]; 21 leves [29 %]; 69 hombres [96 %]; tres mujeres [4 %]; y 61 blancos [85 %]). La mediana de edad fue de 23×5 años (RIC 12×0–36×0); la mediana de seguimiento fue de 55 × 6 semanas (IQR 52 × 3–61 × 6) semanas. Al inicio del estudio, 24 participantes (33 %) tenían articulaciones diana y 37 (51 %) recibían profilaxis con FVIII. 60 participantes (83%) tuvieron al menos un evento adverso; los eventos adversos más comunes fueron dolor de cabeza (en 12 participantes [17 %]), reacción en el lugar de la inyección (12 [17 %]) y artralgia (11 [15 %]). 15 (21%) tuvieron al menos un evento adverso relacionado con emicizumab; ningún evento adverso condujo al retiro, modificación o interrupción del tratamiento. Ocho participantes (11 %) informaron diez eventos adversos graves en total, ninguno relacionado con emicizumab. No hubo muertes ni microangiopatías trombóticas. Un participante tenía hemorroides trombosadas de grado 1 (clasificadas como un evento tromboembólico), no relacionadas con emicizumab. La tasa de hemorragia anualizada fue de 0 × 9 (IC del 95 % 0 × 55–1 × 52) para las hemorragias tratadas. 48 participantes (67%) no tuvieron hemorragias tratadas. Las tasas de sangrado anualizadas de todas las hemorragias fueron 10 × 1 (IC del 95 % 6 × 93–14 × 76) a partir de las 24 semanas previas al estudio y 2 × 3 (1 × 67–3 × 12) durante el estudio después de una mediana de seguimiento de 55×6 semanas.

Interpretación: estos datos muestran la eficacia y un perfil de seguridad favorable de emicizumab en personas con hemofilia A no grave sin inhibidores del FVIII que justifican la profilaxis, lo que confirma que emicizumab es una opción de tratamiento valiosa en esta población.

Fondos: F Hoffmann-La Roche.

2) Efanesoctocog alfa: profilaxis del sangrado en la hemofilia A severa

von Drygalski A, Chowdary P, Kulkarni R, e tal., for the XTEND-1 Trial Group. Efanesoctocog Alfa Prophylaxis for Patients with Severe Hemophilia A. N Engl J Med 2023; 388:310-318. DOI: 10.1056/NEJMoa2209226

Disponible en: https://bit.ly/3HGF79d

Antecedentes: efanesoctocog alfa proporciona una actividad alta y sostenida del factor VIII al superar el techo de vida media impuesto por el factor de von Willebrand. La eficacia, seguridad y farmacocinética de efanesoctocog alfa para la profilaxis y el tratamiento de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A grave tratados previamente no están claras.

Métodos: realizamos un estudio de fase 3 con pacientes de 12 años o más con hemofilia A grave. En el grupo A, los pacientes recibieron profilaxis una vez por semana con efanesoctocog alfa (50 UI por kilogramo de peso corporal) durante 52 semanas. En el grupo B, los pacientes recibieron tratamiento a demanda con efanesoctocog alfa durante 26 semanas, seguido de profilaxis una vez por semana con efanesoctocog alfa durante 26 semanas. El criterio principal de valoración fue la tasa de hemorragia media anualizada en el grupo A; el criterio de valoración secundario clave fue una comparación intrapaciente de la tasa de hemorragia anualizada durante la profilaxis en el grupo A con la tasa durante la profilaxis con factor VIII antes del estudio. Los criterios de valoración adicionales incluyeron el tratamiento de los episodios hemorrágicos, la seguridad, la farmacocinética y los cambios en la salud física, el dolor y la salud de las articulaciones.

Resultados: en el grupo A (133 pacientes), la tasa de sangrado anual media fue 0 (rango intercuartílico, 0 a 1,04) y la tasa de sangrado anual media estimada fue 0,71 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,52 a 0,97). La tasa de hemorragia media anualizada disminuyó de 2,96 (IC del 95 %, 2,00 a 4,37) a 0,69 (IC del 95 %, 0,43 a 1,11), un hallazgo que mostró superioridad sobre la profilaxis con factor VIII antes del estudio (P<0,001). Se inscribió un total de 26 pacientes en el grupo B. En la población general, casi todos los episodios hemorrágicos (97 %) se resolvieron con una inyección de efanesoctocog alfa. La profilaxis semanal con efanesoctocog alfa proporcionó una actividad media del factor VIII de más de 40 UI por decilitro durante la mayor parte de la semana y de 15 UI por decilitro el día 7. La profilaxis con efanesoctocog alfa durante 52 semanas (grupo A) mejoró la salud física (P< 0,001), intensidad del dolor (P=0,03) y salud articular (P=0,01). En la población general del estudio, efanesoctocog alfa tuvo un perfil de efectos secundarios aceptable y no se detectó el desarrollo de inhibidores del factor VIII.

Conclusiones: en pacientes con hemofilia A grave, la administración de efanesoctocog alfa una vez a la semana proporcionó una prevención de hemorragias superior a la profilaxis previa al estudio, una actividad del factor VIII de normal a casi normal y mejoras en la salud física, el dolor y la salud de las articulaciones. (Financiado por Sanofi y Sobi; número XTEND-1 ClinicalTrials.gov, NCT04161495).