Nuevos desarrollos en miastenia gravis: zilucoplan y rozanolixizumab

1) Zilucoplan

Howard JF, Bresch S, Genge A, et al. Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Neurology May, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00080-7. Disponible en: https://bit.ly/44g9YCV

Antecedentes: la miastenia grave generalizada es una enfermedad rara crónica, impredecible y debilitante, a menudo acompañada de una gran carga de tratamiento y con una necesidad insatisfecha de tratamientos más eficaces y bien tolerados. Zilucoplan es un inhibidor de C5 del complemento peptídico macrocíclico autoadministrado por vía subcutánea. El objetivo fue evaluar la seguridad, la eficacia y la tolerabilidad de zilucoplan en pacientes con miastenia gravis generalizada positiva para autoanticuerpos del receptor de acetilcolina (AChR).

Métodos: RAISE fue un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que se realizó en 75 sitios en Europa, Japón y América del Norte. Inscribimos a pacientes (de 18 a 74 años de edad) con miastenia grave generalizada AChR positiva (clase II-IV de enfermedad de la Fundación Americana de Miastenia Gravis), una puntuación de actividades de la vida diaria (MG-ADL) de miastenia grave de al menos 6, y una puntuación cuantitativa puntuación de miastenia gravis de al menos 12. Los participantes fueron asignados al azar (1:1) para recibir zilucoplan subcutáneo 0,3 mg/kg una vez al día por autoinyección, o placebo equivalente, durante 12 semanas. El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación de MG-ADL en la población por intención de tratar modificada (todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y tuvieron al menos un MG-ADL posterior a la dosificación). puntaje). La seguridad se evaluó principalmente por la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) en todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis de zilucoplan o placebo. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04115293. Un estudio de extensión de etiqueta abierta está en curso (NCT04225871).

Resultados: entre el 17 de septiembre de 2019 y el 10 de septiembre de 2021, se evaluaron 239 pacientes para el estudio, de los cuales 174 (73 %) fueron elegibles. 86 (49%) pacientes fueron asignados aleatoriamente a zilucoplan 0,3 mg/kg y 88 (51%) fueron asignados a placebo. Los pacientes asignados a zilucoplan mostraron una mayor reducción en la puntuación de MG-ADL desde el inicio hasta la semana 12, en comparación con los asignados a placebo (cambio medio de mínimos cuadrados -4,39 [IC del 95 % -5,28 a -3,50] vs - 2,30 [–3,17 a –1,43]; diferencia de medias por mínimos cuadrados −2,09 [−3,24 a −0,95], p=0,0004). Los TEAE ocurrieron en 66 (77 %) pacientes en el grupo de zilucoplan y en 62 (70 %) pacientes en el grupo de placebo. El TEAE más común fue el hematoma en el lugar de la inyección (n=14 [16 %] en el grupo de zilucoplan y n=8 [9 %] en el grupo de placebo). Las incidencias de TEAE graves e infecciones graves fueron similares en ambos grupos. Un paciente murió en cada grupo; ninguna muerte (COVID-19 [zilucoplan] y hemorragia cerebral [placebo]) se consideró relacionada con el fármaco del estudio.

Interpretación: el tratamiento con Zilucoplan mostró mejoras rápidas y clínicamente significativas en los resultados de eficacia específicos de la miastenia grave, tuvo un perfil de seguridad favorable y fue bien tolerado, sin hallazgos importantes de seguridad. Zilucoplan es una nueva opción de tratamiento potencial para una amplia población de pacientes con miastenia grave generalizada AChR positiva. La seguridad y eficacia a largo plazo de zilucoplan se están evaluando en un estudio de extensión abierto en curso.

Fondos: Farma UCB.

2) Rozanolixizumab

Bril V, Drużdż A, Grosskreutz J, et al. Safety and efficacy of rozanolixizumab in patients with generalised myasthenia gravis (MycarinG): a randomised, double-blind, placebo-controlled, adaptive phase 3 study. The Lancet Neurology May, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00077-7. Disponible en: https://bit.ly/3oVAD7H

Antecedentes: la miastenia gravis generalizada es una enfermedad autoinmune crónica, impredecible y debilitante. Se necesitan nuevos tratamientos para esta enfermedad porque las terapias convencionales tienen limitaciones, como efectos secundarios (p. ej., mayor riesgo de infección) o control inadecuado de los síntomas. Rozanolixizumab es un bloqueador del receptor Fc neonatal que podría proporcionar una nueva opción terapéutica para la miastenia grave. El objetivo fue evaluar la seguridad y la eficacia de rozanolixizumab para la miastenia grave generalizada.

Métodos: MycarinG es un estudio de fase 3 adaptativo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 81 centros ambulatorios y hospitales en Asia, Europa y América del Norte. Incluimos pacientes (edad ≥18 años) con receptor de acetilcolina (AChR) o miastenia gravis generalizada positiva para autoanticuerpos específicos de músculo (MuSK) (Miastenia Gravis Foundation of America clase II-IVa), una Miastenia Gravis Actividades de la Vida Diaria (MG -ADL) de al menos 3 (síntomas no oculares), y una puntuación cuantitativa de miastenia grave de al menos 11. Los pacientes fueron asignados al azar (1:1:1) para recibir infusiones subcutáneas una vez a la semana durante 6 semanas de rozanolixizumab 7 mg/kg, rozanolixizumab 10 mg/kg o placebo. La aleatorización se estratificó según el estado de autoanticuerpos AChR y MuSK. Los investigadores, los pacientes y las personas que evaluaban los resultados estaban cegados a las asignaciones aleatorias. El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio desde el inicio hasta el día 43 en la puntuación MG-ADL, evaluado en la población por intención de tratar. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) se evaluaron en todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT03971422) y EudraCT (2019-000968-18); se completó un estudio de extensión de etiqueta abierta (NCT04124965; EudraCT 2019-000969-21) y otro está en marcha (NCT04650854; EudraCT 2020-003230-20).

Resultados: entre el 3 de junio de 2019 y el 30 de junio de 2021, se evaluó la elegibilidad de 300 pacientes, de los cuales se inscribieron 200. 66 (33 %) fueron asignados aleatoriamente a rozanolixizumab 7 mg/kg, 67 (34 %) a rozanolixizumab 10 mg/kg y 67 (34 %) a placebo. Las reducciones en la puntuación de MG-ADL desde el inicio hasta el día 43 fueron mayores en el grupo de rozanolixizumab 7 mg/kg (cambio medio de mínimos cuadrados -3,37 [SE 0,49]) y en el grupo de rozanolixizumab 10 mg/kg (-3 ·40 [0,49]) que con placebo (–0,78 [0,49]; para 7 mg/kg, diferencia de medias de mínimos cuadrados -2,59 [IC del 95 % -4,09 a -1,25 ], p<0·0001, para 10 mg/kg, -2,62 [-3,99 a -1,16], p<0,0001). Experimentaron TEAE 52 (81 %) de 64 pacientes tratados con rozanolixizumab 7 mg/kg, 57 (83 %) de 69 tratados con rozanolixizumab 10 mg/kg y 45 (67 %) de 67 tratados con placebo. Los TEAE más frecuentes fueron dolor de cabeza (29 [45 %] pacientes en el grupo de rozanolixizumab 7 mg/kg, 26 [38 %] en el grupo de rozanolixizumab 10 mg/kg y 13 [19 %] en el grupo de placebo), diarrea ( 16 [25 %], 11 [16 %] y nueve [13 %]) y pirexia (ocho [13 %], 14 [20 %] y uno [1 %]). Cinco (8 %) pacientes en el grupo de rozanolixizumab 7 mg/kg, siete (10 %) en el grupo de rozanolixizumab 10 mg/kg y seis (9 %) en el grupo de placebo tuvieron un EAET grave. No se produjeron muertes.

Interpretación: rozanolixizumab mostró mejoras clínicamente significativas en los resultados informados por el paciente y evaluados por el investigador en pacientes con miastenia grave generalizada, tanto para dosis de 7 mg/kg como de 10 mg/kg. Ambas dosis fueron generalmente bien toleradas. Estos hallazgos respaldan el mecanismo de acción de la inhibición del receptor Fc neonatal en la miastenia grave generalizada. Rozanolixizumab representa una posible opción de tratamiento adicional para pacientes con miastenia grave generalizada.

Fondos: Farma UCB.