Nuevos hallazgos de resultados cardiovasculares en ECA con antidiabéticos
Ojo de Markov número ochenta - febrero 2018. Sacyl , 12 de marzo de 2019El diseño de estos estudios permite confirmar la seguridad cardiovascular de estos fármacos, pero no permite extraer conclusiones firmes sobre su eficacia CV. Liraglutida, albiglutida, empagliflozina y canagliflozina han demostrado un posible, aunque modesto, beneficio en variables CV pero se desconoce el mecanismo que lo justifica y habrá que confirmarlo con ensayos clínicos diseñados para este fin.
Sacyl , 12 de marzo de 2019
En 2008, la Asociación americana de los medicamentos y de los alimentos (FDA) elaboró una guía para la industria que requería realizar ensayos de gran tamaño muestral con resultados cardiovasculares para la autorización de antidiabéticos.
Posteriormente, se han completado ensayos en los que se han incluido resultados cardiovasculares (CV) en pacientes con diabetes mellitus (DM) con alto riesgo cardiovascular (RCV) para los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT-2), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (IDPP-4) y agonistas del péptido similar al glucagón del tipo 1 o agonistas del receptor (GLP-1). Los ensayos estudiaron la seguridad CV para todos los medicamentos antidiabéticos, observándose una posible reducción del RCV con empagliflozina, semaglutida y liraglutida.
En enero de 2017, en el Portal del Medicamento se publicó el Ojo de Markov número 57 "Evidencia actual en seguridad cardiovascular en diabetes mellitus tipo 2", en el que se concluía lo siguiente: "Los ensayos realizados hasta el momento han mostrado que no existe un incremento en el riesgo CV e incluso, en algunos casos, tales como empaglifozina, semaglutida o liraglutida, los resultados podrían sugerir cierta protección cardiovascular. No obstante, sería necesario confirmar este posible efecto con ensayos diseñados con este objetivo".
Asimismo, en 2017 se publicaron los resultados de los ensayos DEVOTE, IRIS, CANVAS, EXSCEL y ACE que evaluaron la seguridad CV de insulina degludec, pioglitazona, canagliflozina, exenatida y acarbosa.
Recientemente se han completado ensayos de gran tamaño muestral con fármacos hipoglucemiantes en pacientes con DM2 que valoran el efecto CV: CARMELINA (linagliptina), HARMONY (albiglutida), DECLARE-TIMI (dapaglifozina
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Limitaciones y análisis de evaluación de resultados
Estos estudios presentan limitaciones que podrían restringir la validez de los resultados así como su extrapolación a la práctica real:
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Se realizaron en población de alto riesgo CV, por lo que los resultados no serían extrapolables a la población general.
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Los resultados deben interpretarse con precaución, ya que durante el desarrollo de los estudios, se admitieron cambios o ajustes tanto de la medicación antidiabética como de otra medicación para la reducción de eventos CV.
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Todas las muertes de causa incierta (en las que no estaba bien documentada la causa no vascular) se clasificaron como muerte de causa CV, a pesar de existir diferencias en la definición de muerte CV entre los distintos estudios.
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Se observan discrepancias en la mayoría de los casos entre el resultado de la variable combinada y sus componentes. En el caso de los estudios de la empagliflozina (EMPA-REG-OUTCOME) y de lasemaglutida (SUSTAIN-6) se han visto diferencias estadísticamente significativas en la variable principal cuando se añaden los resultados de las dos dosis (10 mg y 25 mg de empagliflozina y 0,5 mg y 1 mg de semaglutida), pero no cuando se analizan por separado. Lo mismo ocurre con la canaglifozina en el programa CANVAS, en el que se publicaron los resultados agregados de dos estudios (CANVAS y CANVAS-R), pero no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la variable principal cuando se analizaron los resultados de los estudios individuales.
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En los estudios de empagliflozina, canagliflozina, liraglutida y semaglutida, se encontraron diferencias en los resultados según región geográfica de los pacientes.
El diseño de estos estudios permite confirmar la seguridad cardiovascular de estos fármacos, pero no permite extraer conclusiones firmes sobre su eficacia CV. Liraglutida, albiglutida, empagliflozina y canagliflozina han demostrado un posible, aunque modesto, beneficio en variables CV pero se desconoce el mecanismo que lo justifica y habrá que confirmarlo con ensayos clínicos diseñados para este fin.
Se hace necesario confirmar el perfil de seguridad a largo plazo de los nuevos fármacos, ya que con su uso se han encontrado efectos adversos graves, como: depleción de volumen, hipotensión, infecciones, amputaciones, fracturas y disminución de la densidad mineral ósea, cetoacidosis, gangrena de Fournier, infecciones del tracto urinario, pancreatitis aguda, cáncer pancreático, colangiocarcinoma, lesión renal aguda, aumento de inflamación intestinal, artralgias, etc.
Se descarta el efecto de clase del aumento del riesgo de IC de los IDPP-4, ya que aunque sí se observó en el SAVOR-TIMI, no se corroboró en los ECA de los otros IDPP-4 (TECOS, EXAMINE O CARMELINA). Se observa unmenor número de ingresos hospitalarios por insuficiencia cardiaca en el EMPAREG-OUTCOME, CANVAS PROGRAMME y DECLARE-TIMI 58.
El boletín completo con la tablas elaborado por Autora: Mª Rosa Miranda Hidalgo; Revisora: Judit Ceruelo Bermejo; Maquetación, revisión de texto e imágenes: Beatriz T. Jiménez Arribas
disponible en http://bit.ly/2OnO7Ty