Orforglipron, un agonista oral del receptor GLP-1 de molécula pequeña, para tratar la obesidad en personas con diabetes tipo 2

Resumen
Antecedentes: La obesidad es una enfermedad crónica que contribuye significativamente a la diabetes tipo 2 y sus complicaciones. El objetivo de este estudio fue evaluar orforglipron, un agonista oral del receptor GLP-1 de molécula pequeña (no peptídico), para el tratamiento de la obesidad en adultos con diabetes tipo 2.

Métodos: Este ensayo clínico de fase 3, doble ciego y controlado con placebo, de 72 semanas de duración, se llevó a cabo en 136 centros de diez países. Los participantes con un IMC ≥ 27 kg/m² y una hemoglobina glucosilada (HbA1c) del 7-10 % (53-86 mmol/mol) fueron asignados aleatoriamente (1:1:1:2) a recibir orforglipron 6 mg, 12 mg o 36 mg una vez al día, o placebo. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual medio en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 72. El estimador del régimen de tratamiento (utilizando datos de todos los participantes asignados aleatoriamente, independientemente de eventos intercurrentes) fue el estimador principal, mientras que el estimador de eficacia se consideró de apoyo. La seguridad se evaluó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio. Este ensayo se registró en ClinicalTrials.gov (NCT05872620) y ha finalizado.

Resultados: El peso corporal basal fue de 101,4 kg (DE 22,5), el IMC de 35,6 kg/m2 (DE 6,6) y la HbA1c de 8,05% (DE 0,75; 64,4 mmol/mol [DE 8,2]). Para el estimador del régimen de tratamiento, el cambio porcentual medio en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 72 fue de –5,1% (IC del 95% –6,0 a –4,2) con 6 mg (diferencia de tratamiento estimada [DTE] –2,7 [IC del 95% –3,7 a –1,6]; p<0,0001), –7,0% (–7,8 a –6,2) con 12 mg (DTE –4,5 [–5,5 a –3,6]; p<0,0001) y –9,6% (–10,5 a –8,7) con 36 mg de orforglipron (DTE –7,1 [–8,2 a –6,1]; p<0,0001), frente a –2,5% (–3,0 a –1,9) con placebo (todos p<0,0001 en comparación con placebo). Todas las medidas preespecificadas de peso y cardiometabólicas, incluida la HbA1c, mejoraron de forma estadísticamente significativa con orforglipron. Las interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos (principalmente gastrointestinales) fueron más frecuentes con orforglipron (6,1-9,9 %) que con placebo (4,1 %). Los eventos adversos más comunes con orforglipron fueron eventos gastrointestinales leves a moderados, que ocurrieron predominantemente durante el aumento de la dosis. Se notificaron diez fallecimientos durante el estudio: seis con orforglipron y cuatro con placebo. Los investigadores consideraron que todos los fallecimientos no estaban relacionados con el tratamiento del estudio, excepto un caso en el grupo placebo y un caso en el grupo de 12 mg de orforglipron. En el caso del grupo de orforglipron, no se notificó ninguna asociación con el tratamiento.

Interpretación: En adultos con obesidad o sobrepeso y diabetes tipo 2, la administración diaria de orforglipron como complemento a la modificación del estilo de vida demostró una reducción del peso corporal estadísticamente superior a la del placebo, con un perfil de seguridad similar al de otros agonistas del receptor GLP-1.

Financiación: Eli Lilly and Company.

El artículo original:

Horn DB, Ryan DH, Giljanovic Kis S, et al. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. The Lancet, November 20, 2025. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02165-8 

Disponible en: https://n9.cl/1ao7q