Pembrolizumab (Keytruda®) en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico en primera línea Informe de posicionamiento terapéutico

 AEMPS, 8 de noviembre de 2018

El carcinoma de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. La edad media de aparición del cáncer de pulmón oscila entre los 55 y los 75 años, siendo más frecuente en hombres que en mujeres (1).

En España en 2012, se diagnosticaron 26.715 casos de cáncer de pulmón, lo que representa el 16,9% de los tumores entre los hombres y el 5,7% entre las mujeres (2). La tasa de incidencia ajustada para la población masculina en nuestro país es de 52,5 por cada 100.000 habitantes/año, y es superior a la tasa ajustada mundial (3, 4). En el caso de las mujeres la tasa de incidencia ajustada (11,3 por cada 100.000 habitantes/año) se sitúa algo por debajo de la tasa ajustada mundial (13,5 por cada 100.000 habitantes/año).

Las cifras absolutas de mortalidad por cáncer de pulmón en España vienen aumentando desde la década de los años 50 (3), aunque las tasas ajustadas en varones han disminuido. En el año 2012 se registraron 21.118 muertes a causa de cáncer de pulmón. La tasa de mortalidad ajustada en varones asciende a 40,3 por cada 100.000 habitantes/año, siendo menor en el caso de las mujeres (8 por cada 100.000 habitantes/año) (2).

El tabaco sigue siendo la principal causa de cáncer de pulmón en la mayoría de los pacientes, seguido del radón (5).

Los tumores pulmonares se clasifican en dos grandes grupos, carcinomas de pulmón microcíticos o de células pequeñas (CMP), que representan aproximadamente un 15-20% de los cánceres de pulmón, y carcinomas de pulmón no microcíticos o de células no pequeñas (CNMP), los cuales representan el 80-85% de los cánceres de pulmón.

Dentro de los CNMP se distinguen a su vez distintos subtipos histológicos, siendo los más prevalentes: adenocarcinoma (37-47%), carcinoma epidermoide o de células escamosas (25-32%) y carcinoma de células grandes (10-18%). La caracterización histológica del tumor es un elemento esencial por sus implicaciones en el pronóstico y en el tratamiento de la enfermedad (6).

Más de dos tercios de los pacientes son diagnosticados en un estadio avanzado o metastásico de la enfermedad (estadio IIIB y estadio IV), sin opciones de tratamiento potencialmente curativo, por lo que su pronóstico es muy desfavorable, con medianas de supervivencia de 9-10 meses en la enfermedad metastásica.

A la hora de seleccionar una estrategia de tratamiento deben tenerse en cuenta factores como la histología del tumor, la presencia de marcadores tumorales para terapias dirigidas, edad, estado funcional, comorbilidades y las preferencias del paciente (7).

Las terapias de elección en pacientes con CNMP localmente avanzado (IIIB) o metastásico (IV) se han centrado tradicionalmente en la combinación de agentes quimioterápicos basados en platino (cisplatino, carboplatino) con otros agentes como pemetrexed, gemcitabina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel o bevacizumab. En aquellos tumores que presentan mutación del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) o translocación de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) están disponibles otros fármacos tales como erlotinib, afatinib, gefitinib o crizotinib.

Las alternativas tras progresión a una primera línea de tratamiento, en pacientes no candidatos a terapia dirigida, incluyen agentes como docetaxel, pemetrexed, erlotinib, nivolumab y pembrolizumab, todos ellos administrados en monoterapia, o la combinación de docetaxel con nintedanib o ramucirumab (no financiado en esta indicación).

Pembrolizumab (KEYTRUDA ® ) (8)

Pembrolizumab en monoterapia está indicado en el tratamiento en primera línea del CNMP metastásico en adultos cuyo tumor exprese PD-L1 con una proporción de marcador tumoral (TPS) ≥ 50% sin mutaciones positivas de EFGR o ALK. 

Pembrolizumab también está indicado:

En monoterapia para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

Para el tratamiento del CNMP localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con TPS ≥ 1% y que hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo.

Los pacientes con mutaciones positivas de EGFR o ALK también deben haber recibido tratamiento dirigido antes de recibir pembrolizumab.

Únicamente la indicación de pembrolizumab en el tratamiento del CNMP en primera línea será objeto de este informe. Pembrolizumab se presenta en viales de 50 mg como polvo para concentrado para solución para perfusión. Tras la reconstitución la concentración es de 25 mg/ml.

La dosis recomendada de pembrolizumab en primera línea del CNMP metastásico es de 200 mg administrados en perfusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. Esta dosis es diferente a la aprobada para pacientes con CNMP que han recibido previamente quimioterapia y en melanoma (2 mg/kg).

El tratamiento se debe continuar mientras se observe beneficio clínico, hasta progresión de la enfermedad, o toxicidad inaceptable. Se recomienda continuar el tratamiento en pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que se confirme ésta. Puede ser necesario retrasar o suspender la administración de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual.

Farmacología (8)

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos T y es crucial en el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria en condiciones fisiológicas.Pembrolizumab potencia las respuestas de los linfocitos T, incluyendo las respuestas antitumorales, mediante el bloqueo de PD-1, unido a PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos y que se pueden expresar por tumores u otras células en el microambiente tumoral.

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Conclusión

Pembrolizumab ha demostrado eficacia superior a la quimioterapia basada en platino en el tratamiento del CNMP metastásico en pacientes con una fuerte expresión de PD-L1 (TPS ≥ 50%) y que no habían sido tratados previamente.

Pembrolizumab consiguió una mejora de 4,3 meses en la SLP (HR 0,50 [IC 95% 0,37; 0,68]. El beneficio en SG también fue estadísticamente significativo (HR 0,63 [IC 95% 0,47; 0,86]..

La incidencia de EA graves (grado 3-5) fue inferior en el brazo de pembrolizumab (26,6%) frente a la quimioterapia (53,3%). Estos resultados de eficacia y seguridad muestran un beneficio clínicamente relevante a favor de pembrolizumab. Por ello, pembrolizumab es una opción preferente a la quimioterapia en el tratamiento del CNMP metastásico en primera línea en pacientes con TPS ≥ 50% sin mutación activadora de EGFR o translocación de ALK.

El tratamiento con pembrolizumab se mantendrá hasta progresión radiológica confirmada o clínica o hasta toxicidad inaceptable. En caso de alcanzar respuesta completa, se puede considerar parar la administración de pembrolizumab antes de la finalización de los 35 ciclos, que es la duración máxima de tratamiento estudiada en los ensayos clínicos. En práctica clínica pueden presentarse casos en los que habiendo existido respuesta el paciente progrese una vez terminados los 35 ciclos de tratamiento o bien casos en los que el tratamiento se haya interrumpido por alcanzar respuesta completa. Se desconoce el efecto de pembrolizumab en estos escenarios debido a que en el momento de la realización de este IPT no se dispone de datos al respecto. Sin embargo, y hasta disponer de más información, parece razonable considerar de manera individualizada la reintroducción del medicamento en estas situaciones.

Consideraciones finales del GCPT

Una vez realizado el análisis económico con los datos de supervivencia no se considera necesario modificar el posicionamiento de pembrolizumab en cáncer de pulmón no microcítco, dado que aunque el impacto presupuestario es elevado, el coste efcacia incremental por año de vida ganado (AVG) se considera aceptable.

Informe completo en http://bit.ly/2RQhkqn