Posibles sesgos en estudios observacionales de hipoglucemiantes orales

Un análisis de los defectos metodológicos que pueden explicar la reducción de mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con inhibidores de SGLT2

Diabetes Care, 20 de diciembre de 2017

Resumen

Dos estudios observacionales recientes informaron una tasa notablemente menor de muerte por todas las causas asociada con el uso del inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2i) en todos los pacientes con diabetes tipo 2 y no solo en aquellos con mayor riesgo cardiovascular. Las tasas de mortalidad reducidas en más del 50% que informaron estos estudios son mucho mayores que las encontradas en los ensayos aleatorizados Empagliflozin Cardiovascular Event en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (EMPAREG OUTCOME) y CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS).

En este trabajo mostramos que estos estudios observacionales se ven afectados por sesgos relacionados con el tiempo, incluido el sesgo de tiempo inmortal* y el sesgo de retraso de tiempo (time-lag bias)**, que tienden a exagerar los beneficios observados con un fármaco.

El estudio Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors (CVD-REAL), basada en 166.033 usuarios de SGLT2i y 1.226.221 usuarios de otros medicamentos hipoglucemiantes (oMH) identificados en bases de datos de salud de seis países, se vio afectada por el sesgo de tiempo inmortal. De hecho, el tiempo inmortal entre la primera prescripción oMH y la primera prescripción SGLT2i fue omitido del análisis, lo que resultó en un aumento de la tasa de muerte en el grupo oMH y, por lo tanto, la aparición de un menor riesgo de muerte con el uso de SGLT2i.

El estudio sueco comparó a 10.879 usuarios de inhibidores de SGLT2i / dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4i) con 10.879 usuarios de insulina apareados. Tales comparaciones que involucran terapias de segunda línea con una terapia de tercera línea pueden introducir un sesgo de retraso en el tiempo, ya que los pacientes pueden no estar en la misma etapa de la diabetes. Este sesgo se ve agravado por el hecho de que los usuarios de insulina ya habían comenzado su insulina antes de ingresar a la cohorte, a diferencia de los nuevos usuarios de SGLT2i. Finalmente, el estudio también introduce un sesgo de tiempo inmortal con respecto a los efectos de SGLT2i en relación con DPP-4i.

En conclusión, la disminución de más del 50% de la tasa de muerte en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con SGLT2i que informan dos estudios observacionales recientes está probablemente exagerada por los sesgos de tiempo inmortal y de retraso en el tiempo. Por lo tanto, no está claro si el beneficio observado con la empagliflozina en el ensayo EMPA-REG OUTCOME se aplica a todos los SGLT2i y a todos los pacientes con diabetes tipo 2, no solo a aquellos con un mayor riesgo cardiovascular. Si bien los estudios observacionales pueden proporcionar pruebas cruciales del mundo real sobre los efectos de los medicamentos, deben realizarse con cuidado para evitar dichos sesgos importantes relacionados con el tiempo.

*El sesgo de tiempo inmortal o de inmortalidad en Farmacoepidemiología se refiere al período del tiempo de seguimiento de una cohorte durante el cual la muerte (o el resultado que determina el final del seguimiento) no puede ocurrir. El sesgo de tiempo inmortal puede surgir cuando el período comprendido entre la entrada de un individuo en la cohorte y la fecha de su primera exposición a un medicamento, período durante el cual –por definición- no se ha producido la muerte, se computa como parte del tiempo de seguimiento en el grupo tratado. Esto se encuentra con frecuencia en estudios que se comparan con "no usuarios" y puede generar una ilusión de efectividad del tratamiento.

** El sesgo de retraso en el tiempo (time-lag) se refiere al error sistemático que puede surgir en estudios observacionales cuando se comparan dos intervenciones en pacientes que están en diferentes momentos de evolución de su enfermedad.

El artículo original:

Samy Suissa. Lower Risk of Death With SGLT2 Inhibitors in Observational Studies: Real or Bias? Diabetes Care Jan 2018, 41 (1) 6-10; DOI: 10.2337/dc17-1223

Disponible en: http://bit.ly/2DeF4NK