Problemas con la evidencia que respalda las terapias “breakthrough” de la FDA

Más de la mitad de las autorizaciones se basaron en un único ensayo clínico, que con frecuencia carecía de grupo control, aleatorización o doble ciego. Los estudios reclutaron pocos pacientes y  en general usaron desenlaces sustitutos como puntos finales primarios.

JAMA, 17 de julio de 2018

La Ley de Seguridad e Innovación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. (FDA) de 2012 creó la designación “Breakthrough Therapy” (Avance Terapéutico) para agilizar el desarrollo y revisión de medicamentos y productos biológicos destinados a tratar afecciones graves o potencialmente mortales para las cuales la evidencia clínica preliminar puede demostrar una mejoría sustancial con relación a las terapias existentes, permitiendo a la FDA proporcionar "orientación intensiva sobre desarrollo eficiente de medicamentos" y "revisión continua". Aunque los médicos y los pacientes a menudo perciben que las aprobaciones breakthrough se basan en evidencia clínica rigurosa, no se ha evaluado sistemáticamente la evidencia que respalda  a las aprobaciones breakthrough realizadas. Revisamos todas las nuevas aprobaciones de la FDA que recibieron la designación breakthrough, caracterizando los ensayos clínicos fundamentales que sirven de base para la aprobación y los tiempos de desarrollo y revisión previos a la comercialización.

Métodos:  identificamos todos los nuevos medicamentos y productos biológicos aprobados por primera vez por la FDA desde enero de 2012 hasta diciembre de 2017 utilizando la base de datos Drugs @ FDA. Para cada indicación terapéutica que recibió la designación de breakthrough therapy, resumimos las características regulatorias y terapéuticas determinadas por la FDA, así como los requisitos posteriores a la comercialización.

Resultados: desde 2012 hasta 2017, la FDA aprobó 46 terapias con la designación de breakthrough therapy sobre la base de 89 ensayos clínicos fundamentales. Las áreas terapéuticas más comunes fueron cáncer (n = 25; 54,3%) y enfermedades infecciosas (n = 8; 17,4%), y el 54,3% (n = 25) fueron consideradas “primeras en su clase”. Los productos terapéuticos también se designaron comúnmente como “productos huérfanos” (n = 30; 65.2%) y calificaron para “revisión rápida” (n = 24; 52.2%) y “aprobación acelerada” (n = 18; 39.1%); a todos se les concedió la “revisión prioritaria” (n = 46; 100%).

La mediana del número de ensayos pivotales por inidcación aprobada fue 1 (rango intercuartílico [IQR], 1-2), y la mediana del número de pacientes inscritos en todos los ensayos pivotales que respaldaron la aprobación de una indicación fue de 222 (IQR 124-796). Entre estas aprobaciones, 27 se realizaron sobre la base de ensayos pivotales con asignación al azar (58.7%), 21 con asignación doble ciego (45.7%), 25 con un grupo comparador activo o con placebo (54.3%) y 10 con desenlaces primarios clínicos (21.7%). Los ensayos pivotales que se utilizaron para respaldar las aprobaciones breakthrough mediante el proceso de aprobación acelerada tuvieron menos probabilidad de ser aleatorizados que los que no tuvieron aprobación acelerada (3 ensayos con aprobación acelerada [16,7%] frente a 24 ensayos sin aprobación acelerada [85,7%], p <0,001) , de ser doble ciego (1 ensayo [5,6%] frente a 20 [71,4%], P <0,001, respectivamente), e incluir un grupo de control (3 ensayos [16,7%] frente a 32 [96.4%], P <.001 respectivamente>

Discusión: este estudio de todas las aprobaciones de la FDA que recibieron la designación de “breaktrough therapy” desde 2012 hasta 2017 sugiere que los ensayos fundamentales que respaldan estas aprobaciones generalmente carecían de aleatorización, doble ciego y grupo control, usaron desenlaces sustitutos como puntos finales primarios y reclutaron a un pequeño número de pacientes. Además, más de la mitad se basaron en una única prueba pivotal. Los tiempos de desarrollo previos a la comercialización fueron de aproximadamente 5 años, consistentes con investigaciones previas, y la revisión y aprobación regulatoria de la FDA requirió menos de 7 meses en promedio.

El artículo original:

Puthumana J, Wallach JD, Ross JS. Clinical Trial Evidence Supporting FDA Approval of Drugs Granted Breakthrough Therapy Designation. JAMA. 2018;320(3):301–303. doi:10.1001/jama.2018.7619

Disponible en: http://bit.ly/2uzgAgr