Propuesta de retirar del mercado un fármaco aprobado por procedimiento acelerado

El 5 de octubre de 2020, el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) propuso la retirada de la aprobación de Makena (inyección de caproato de hidroxiprogesterona), el único medicamento aprobado para la prevención del parto prematuro recurrente. Aquí resumimos nuestro fundamento para esta recomendación.

Aproximadamente el 10% de los nacimientos en EE. UU. cada año ocurren prematuramente (antes de las 37 semanas de gestación). El parto prematuro es un problema importante de salud pública, que aumenta los riesgos de muerte neonatal, complicaciones y secuelas a largo plazo, como deterioro neurológico permanente. El parto prematuro "espontáneo", un síndrome poco conocido, a menudo carece de un desencadenante aparente y explica aproximadamente tres cuartas partes de los casos.

En 2011, la FDA aprobó Makena para la prevención del parto prematuro recurrente en mujeres con un embarazo único y un parto prematuro único espontáneo previo. Esta aprobación se basó en los hallazgos del Ensayo 002, un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que inscribió a 463 mujeres con un embarazo único y un parto prematuro espontáneo previo de 19 centros clínicos universitarios de EE. UU. y mostró que el caproato de hidroxiprogesterona, el fármaco activo de Makena, redujo el riesgo de parto prematuro recurrente.

Bajo aprobación acelerada, los estudios posteriores a la aprobación deben confirmar el beneficio clínico; de lo contrario, la droga puede retirarse del mercado. La FDA acepta cierta incertidumbre sobre el efecto de un medicamento en el momento de la aprobación acelerada y acepta que, en última instancia, es posible que no se demuestre que proporciona el beneficio clínico esperado; esta incertidumbre se contrasta con los riesgos de retrasar el acceso a los medicamentos que pueden proporcionar importantes avances para enfermedades graves.

En el ensayo confirmatorio posterior a la aprobación requerido por Makena (Ensayo 003), se asignaron al azar 1708 mujeres de nueve países para recibir Makena o placebo. Los criterios de elegibilidad fueron los mismos que los del ensayo 002. El ensayo tuvo un criterio de valoración coprimario de eficacia: la proporción de mujeres que dieron a luz antes de las 35 semanas de gestación y la proporción de recién nacidos que tenían al menos uno de los seis resultados de salud adversos relacionados con la prematuridad (neonatal muerte, hemorragia intraventricular de grado 3 o 4, síndrome de dificultad respiratoria, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrotizante y sepsis). Se incluyó el criterio de valoración de los resultados neonatales para verificar el beneficio clínico para el neonato. El ensayo 003 no demostró un efecto de Makena sobre el criterio de valoración sustituto del parto prematuro, lo que contradice los resultados del ensayo 002, ni mostró un efecto sobre los resultados neonatales.

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En octubre de 2019, convocamos una reunión del comité asesor para discutir la efectividad de Makena.5 Los miembros del comité votaron por unanimidad que el ensayo 003 no verificó el beneficio clínico de Makena para los resultados neonatales. Trece de los 16 miembros votaron que no hay evidencia sustancial de la efectividad del fármaco para reducir los partos prematuros recurrentes. Nueve miembros recomendaron retirar la aprobación de Makena, mientras que siete recomendaron retener la aprobación acelerada y requerir un nuevo ensayo confirmatorio.

Sobre la base de la totalidad de las pruebas, el CDER concluyó que se justifica la retirada de Makena. La autoridad legal y las regulaciones de la FDA establecen que la agencia puede retirar una aprobación acelerada cuando el ensayo posterior a la aprobación no confirma el beneficio clínico o cuando no se demuestra que el medicamento sea seguro o efectivo. Se han cumplido ambas condiciones para Makena. El ensayo 003 no logró verificar el beneficio clínico para los recién nacidos ni fundamentar una reducción en el parto prematuro.

¿Cómo ve el CDER los resultados contradictorios de estos ensayos aleatorios bien realizados? A pesar de múltiples análisis, no pudimos conciliar estos hallazgos inconsistentes, incluso cuando nos enfocamos solo en mujeres estadounidenses, mujeres negras o no negras, o mujeres de mayor riesgo en el Ensayo 003. Por lo tanto, no podemos atribuir los diferentes resultados a diferencias en las poblaciones de pacientes o nivel de riesgo. Además, el Ensayo 003 tenía casi cuatro veces el tamaño del Ensayo 002 y tenía el poder estadístico adecuado para detectar reducciones de riesgo relativo similares, incluso con tasas considerablemente más bajas de partos prematuros recurrentes. Por lo tanto, no podemos atribuir la falta de eficacia en el ensayo 003 a una falta de poder en el diseño del ensayo.

Además, la proporción de participantes que alcanzaron los criterios de valoración de eficacia en el ensayo 003 fue prácticamente idéntica en los grupos de Makena y placebo. Esta falta de tendencia hacia un efecto del tratamiento también se observó en los análisis de subgrupos, incluidos los basados ​​en la raza y otros factores de riesgo. Si los resultados inconsistentes de los ensayos hubieran estado disponibles en el momento de la solicitud de comercialización inicial, habríamos llegado a la conclusión de que no había pruebas de eficacia suficientes. Del mismo modo, CDER se queda ahora sin pruebas suficientes de eficacia con las que apoyar la salida de Makena en el mercado.

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El artículo original:

Chang CY, Nguyen CP, Wesley B, et al. Withdrawing Approval of Makena — A Proposal from the FDA Center for Drug Evaluation and Research. N Engl J Med 2020; 383:e131. DOI: 10.1056/NEJMp2031055

Disponible en: https://bit.ly/3m2FtJ1