¿Qué es la aleatorización mendeliana?

Una breve introducción a este moderno diseño de investigación, que aprovecha la variabilidad aleatoria genética natural para explorar las posibles asociaciones causales en estudios observacionales.

JAMA, 21 de noviembre de 2017

La aleatorización mendeliana usa variantes genéticas para determinar si una asociación observacional entre un factor de riesgo y un resultado es consistente con un efecto causal. La aleatorización mendeliana se basa en la variedad aleatoria natural de variantes genéticas durante la meiosis que produce una distribución aleatoria de variantes genéticas en una población.

Los individuos son asignados naturalmente al nacer para o bien heredar una variante genética que afecta un factor de riesgo (p. ej., una que aumente los niveles de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad [LDL]) o bien no heredar dicha variante. Las personas que llevan la variante y los que no la llevan son seguidas para detectar la aparición de un resultado de interés. Debido a que estas variantes genéticas generalmente no están asociadas con los factores de confusión, las diferencias en el resultado entre los que portan la variante y los que no pueden atribuirse a la diferencia en el factor de riesgo. Por ejemplo, una variante genética asociada con niveles más altos de colesterol LDL que también se asocia con un mayor riesgo de enfermedad coronaria proporcionaría evidencia de apoyo para un efecto causal del colesterol LDL en la enfermedad coronaria.

Los principios básicos de la aleatorización mendeliana se pueden entender mediante la comparación con un ensayo clínico aleatorizado. Para responder a la pregunta de si la elevación de los niveles de colesterol HDL con un tratamiento reducirá el riesgo de enfermedad coronaria, las personas podrían aleatorizarse para recibir un tratamiento que eleve los niveles de colesterol HDL y un placebo que no tenga este efecto. Si hay un efecto causal del colesterol HDL sobre la enfermedad coronaria, un medicamento que aumente los niveles de colesterol HDL eventualmente debería reducir el riesgo de enfermedad coronaria. Sin embargo, los ensayos aleatorizados son costosos, requieren mucho tiempo y pueden ser poco prácticos de llevar a cabo, o puede no haber una intervención para probar una determinada hipótesis, lo que limita el número de preguntas clínicas que pueden responderse mediante ensayos aleatorizados.

La aleatorización mendeliana se basa en 3 suposiciones: (1) la variante genética está asociada con el factor de riesgo; (2) la variante genética no está asociada con factores de confusión; y (3) la variante genética influye en el resultado solo a través del factor de riesgo. El segundo y tercer supuesto se conocen colectivamente como independencia de la pleiotropía. La pleiotropía se refiere a una variante genética que influye en el resultado a través de vías independientes del factor de riesgo. La primera suposición puede evaluarse directamente al examinar la fuerza de asociación de la variante genética con el factor de riesgo. Sin embargo, las suposiciones segunda y tercera no pueden ser probadas empíricamente y requieren tanto el juicio de los investigadores como la realización de varios análisis de sensibilidad.

Si las variantes genéticas son pleiotrópicas, los estudios de aleatorización mendeliana pueden estar sesgados. Por ejemplo, si las variantes genéticas que aumentan los niveles de colesterol HDL también afectan el riesgo de cardiopatía coronaria a través de una vía independiente (por ejemplo, disminuyendo la inflamación), puede afirmarse un efecto causal del colesterol HDL sobre la enfermedad coronaria cuando el verdadero efecto causal es debido a la ruta alternativa.

Otra limitación es el poder estadístico. Los determinantes del poder estadístico en un estudio de aleatorización mendeliana incluyen la frecuencia de la (s) variante (s) genética (s) utilizada (s), el tamaño del efecto de la variante sobre el factor de riesgo y el tamaño de muestra del estudio. Debido a que cualquier variante genética dada normalmente explica solo una pequeña proporción de la varianza en el factor de riesgo, a menudo se combinan múltiples variantes en una puntuación de riesgo poligénico para aumentar el poder estadístico.

Precauciones a considerar cuando se evalúan los estudios de aleatorización mendelianos

La principal preocupación al evaluar los estudios de aleatorización mendeliana es si las variantes genéticas utilizadas en el estudio son probablemente pleiotrópicas. Las variantes en un solo gen que afecta un factor de riesgo individual tienen más probabilidades de afectar el resultado solo a través del factor de riesgo y no tener efectos pleiotrópicos. Por ejemplo, las variantes en CRP, el gen que codifica la proteína C-reactiva, se han utilizado en un estudio de aleatorización mendeliana para excluir un efecto causal directo de la proteína C-reactiva en la enfermedad coronaria. Sin embargo, las variantes en genes individuales que codifican un factor de riesgo de interés a menudo no están disponibles. En estos casos, la pleiotropía se puede examinar probando si las variantes genéticas utilizadas están asociadas con factores de confusión conocidos, como la dieta, el tabaquismo y los factores del estilo de vida. Recientemente se han propuesto técnicas estadísticas más avanzadas, incluida la regresión de la mediana y el uso de instrumentos específicos de la población, para proteger contra los resultados sesgados de las variantes pleotrópicas.

Una segunda preocupación se refiere a si el estudio de aleatorización mendeliana tiene poder estadístico adecuado para detectar una asociación. En consecuencia, una estimación de un estudio de aleatorización mendeliana que no sea significativa debe ir acompañada de un análisis del poder del estudio, basado en la fuerza del instrumento genético y el tamaño de la poblacióne estudiada. Además, las estimaciones de aleatorización mendeliana deben compararse con los resultados de los análisis observacionales tradicionales utilizando una prueba formal de heterogeneidad.

El artículo original:

Connor A. Emdin, Amit V. Khera, Sekar Kathiresan. Mendelian Randomization. JAMA. 2017;318(19):1925–1926. doi:10.1001/jama.2017.17219

Disponible en: http://bit.ly/2BchnbT