¿Qué importancia tienen las variantes genéticas del SARS-CoV-2?

Durante el transcurso de la pandemia del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), las comunidades clínicas, científicas y de salud pública han tenido que responder a nuevas variantes genéticas virales. Cada uno ha provocado una oleada de atención de los medios, una serie de reacciones de la comunidad científica y llamadas de los gobiernos a “mantener la calma” o tomar contramedidas inmediatas. Si bien muchos científicos inicialmente se mostraron escépticos sobre la importancia de la alteración D614G, la aparición de la nueva “variante del Reino Unido” —linaje B.1.1.7— ha suscitado una preocupación generalizada. Entender qué variantes son preocupantes y por qué, requiere una apreciación de la evolución del virus y la epidemiología genómica del SARS-CoV-2.

Mutaciones, variantes y propagación

Las mutaciones surgen como un subproducto natural de la replicación viral. Los virus de ARN típicamente tienen tasas de mutación más altas que los virus de ADN. Sin embargo, los coronavirus producen menos mutaciones que la mayoría de los virus de ARN porque codifican una enzima que corrige algunos de los errores cometidos durante la replicación.

En la mayoría de los casos, el destino de una nueva mutación está determinado por la selección natural. Aquellos que confieren una ventaja competitiva con respecto a la replicación viral, la transmisión o el escape de la inmunidad aumentarán en frecuencia, y aquellos que reducen la aptitud viral tienden a ser seleccionados de la población de virus circulantes.

Sin embargo, las mutaciones también pueden aumentar y disminuir en frecuencia debido a eventos fortuitos. Por ejemplo, un "efecto fundador" se produce cuando un número limitado de virus individuales establece una nueva población durante la transmisión. Las mutaciones presentes en los genomas de estos ancestros virales dominarán la población independientemente de sus efectos sobre la aptitud viral. Esta misma interacción de selección natural y eventos fortuitos da forma a la evolución del virus dentro de los huéspedes, en las comunidades y entre países.

Aunque los términos mutación, variante y cepa a menudo se usan indistintamente para describir la epidemiología del SARS-CoV-2, las distinciones son importantes. La mutación se refiere al cambio real de secuencia: D614G es una sustitución de ácido aspártico por glicina en la posición 614 de la glicoproteína espiga (“spike”). Los genomas que difieren en secuencia a menudo se denominan variantes. Este término es algo menos preciso porque 2 variantes pueden diferir en 1 mutación o en muchas. Estrictamente hablando, una variante es una cepa cuando tiene un fenotipo demostrablemente diferente (p. ej., una diferencia en antigenicidad, transmisibilidad o virulencia).

La evaluación de una nueva variante del SARS-CoV-2 debe incluir la evaluación de las siguientes preguntas: ¿La variante alcanzó prominencia a través de la selección natural o eventos fortuitos? Si la evidencia sugiere selección natural, ¿qué mutación (es) se están seleccionando? ¿Cuál es el beneficio adaptativo de estas mutaciones? ¿Qué efecto tienen estas mutaciones sobre la transmisibilidad y diseminación, antigenicidad o virulencia?

Espiga (“spike”) D614G

La mutación D614G en la glicoproteína pico del SARS-CoV-2 se detectó por primera vez a un nivel significativo a principios de marzo de 2020 y se extendió a un dominio global durante el mes siguiente. La mutación inicialmente pareció surgir de forma independiente y simultáneamente en múltiples regiones geográficas. Esta aparente evolución convergente sugirió selección natural y un beneficio adaptativo de D614G. Sin embargo, los esfuerzos de secuenciación posteriores identificaron la mutación D614G en virus en varias provincias chinas a fines de enero. Esto planteó la posibilidad de que la dispersión global de esta mutación podría haber resultado de eventos fundadores casuales, en los que los virus que albergan 614G simplemente iniciaron la mayoría de los eventos de transmisión temprana en múltiples ubicaciones.

Esta hipótesis nula plausible llevó a muchos en la comunidad de la evolución a dudar de que la mutación D614G fuera adaptativa, a pesar de que los datos in vitro muestran sus efectos sobre la unión al receptor. Un análisis genético y filodinámico poblacional reciente de más de 25000 secuencias del Reino Unido encontró que los virus que llevaban 614G parecían propagarse más rápido y sembrar grupos filogenéticos más grandes que los virus con 614D. El tamaño del efecto fue modesto, y los diferentes modelos no siempre lograron significación estadística. Más recientemente, trabajos complementarios en modelos animales indican que los virus 614G se transmiten de manera más eficiente.

Espiga (“spike”) N453Y y visones

Brotes preocupantes de SARS-CoV-2 comenzaron a surgir en las granjas de visones en los Países Bajos y Dinamarca a fines de la primavera y principios del verano de 2020. La investigación genómica y epidemiológica de un brote temprano en los Países Bajos demostró transmisión del ser humano al visón, de visón a visón y de visón a humano. A principios de noviembre de 2020, las autoridades danesas notificaron 214 casos de enfermedad por coronavirus humano 2019 (COVID-19) asociados con granjas de visones. Muchas secuencias de SARS-CoV-2 de los brotes holandeses y daneses tenían una mutación Y453F en el dominio de unión del receptor de la espiga, que podría mediar una mayor afinidad de unión por la ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) del visón. Once individuos del brote danés tenían una variante denominada grupo 5, que tenía 3 mutaciones adicionales en la espiga (del69_70, I692V y M1229I). Una investigación inicial de 9 muestras de suero humano convaleciente sugirió una reducción modesta y estadísticamente significativa de forma variable en la actividad de neutralización contra los virus del grupo 5 (media, 3,58 veces; rango, 0-13,5). No obstante, la aparente adaptación del SARS-CoV-2 al visón era preocupante porque la evolución continua del virus en un reservorio animal podría conducir a eventos de desbordamiento recurrentes del nuevo SARS-CoV-2 del visón a los humanos y otros mamíferos. Por esta razón, muchos países han aumentado los esfuerzos de vigilancia y, en algunos casos, han implementado sacrificios a gran escala (es decir, sacrificio selectivo) de visones en granjas.

Linaje B.1.1.7 y N501Y

El linaje B.1.1.7 (también llamado 501Y.V1) es un grupo filogenético que se está extendiendo rápidamente en el sureste de Inglaterra. Había acumulado 17 mutaciones que definen el linaje antes de su detección a principios de septiembre, lo que sugiere una cantidad significativa de evolución previa, posiblemente en un huésped con infección crónica. Al 28 de diciembre de 2020, esta variante representaba aproximadamente el 28% de los casos de infección por SARS-CoV-2 en Inglaterra, y los modelos genéticos poblacionales sugieren que se está propagando un 56% más rápidamente que otros linajes. A diferencia del linaje D614G, que podría plausiblemente haberse beneficiado de eventos casuales tempranos, el linaje B.1.1.7 se expandió cuando los casos de SARS-CoV-2 se generalizaron y aparentemente ha logrado el dominio al superar a una población existente de variantes circulantes. Esto sugiere fuertemente la selección natural de un virus que es más transmisible a nivel poblacional. Si bien las intervenciones de salud pública como las máscaras, el distanciamiento físico y las limitaciones a las grandes reuniones deben seguir siendo efectivas, el control de una variante más transmisible probablemente requeriría una aplicación más estricta y una adopción generalizada de estas medidas.

Ocho de las mutaciones del linaje B.1.1.7 están en la glicoproteína de espiga, incluida N501Y en el dominio de unión al receptor, la deleción 69_70 y P681H en el sitio de escisión de la furina. Todas estas mutaciones podrían influir de manera plausible en la unión de ACE2 y la replicación viral. Se predice que las variantes de pico 501Y tienen una mayor afinidad por ACE2 humano, y una variante diferente, también con una mutación N501Y, se está extendiendo rápidamente en Sudáfrica. Los efectos de estas mutaciones sobre la antigenicidad actualmente no están claros.

Antigenicidad y eficacia de la vacuna

La vigilancia genómica de las variantes del SARS-CoV-2 se ha centrado en gran medida en las mutaciones en la glicoproteína espiga, que media la unión a las células y es un objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes. Existe un gran interés en si las mutaciones en la glicoproteína espiga median el escape de los anticuerpos del huésped y podrían potencialmente comprometer la eficacia de la vacuna, ya que la espiga es el principal antígeno viral en las vacunas actuales. En este punto, la selección fuerte de una variante a nivel de población probablemente no sea impulsada por el anticuerpo del huésped porque no hay un número suficiente de individuos inmunes para empujar sistemáticamente al virus en una dirección determinada. Por el contrario, si una variante tiene una o más mutaciones en la espiga que aumentan la transmisibilidad, podría competir rápidamente y reemplazar otras variantes circulantes. Debido a que las vacunas actuales provocan una respuesta inmune a toda la proteína espiga, se espera que aún pueda producirse una protección eficaz a pesar de algunos cambios en los sitios antigénicos en las variantes del SARS-CoV-2.

Separar la causa de la consecuencia es importante en la evaluación de datos sobre la neutralización de anticuerpos de variantes de espigas. Independientemente del motivo por el que se seleccionaron las mutaciones, es razonable esperar que muchas mutaciones en la espiga afecten la neutralización por sueros convalecientes. Por tanto, es importante considerar tanto la magnitud del cambio en la neutralización como el número de muestras de suero evaluadas. Otro problema es que las glicoproteínas virales están sujetas a compensaciones evolutivas. A veces, una mutación que mejora una propiedad viral, como la unión a un receptor, puede reducir otra propiedad, como escapar del anticuerpo del huésped. De hecho, la evidencia reciente sugiere que este podría ser el caso de D614G. Es posible que las mutaciones en la espiga que son "buenas" para el virus en este momento también lo hagan menos adecuado en el contexto de la inmunidad a nivel de población en el futuro. Definir estas dinámicas y su posible influencia en la eficacia de la vacuna requerirá un seguimiento a gran escala de la evolución del SARS-CoV-2 y la inmunidad del huésped durante mucho tiempo.

El artículo original:

Lauring AS, Hodcroft EB. Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do They Mean? JAMA. Published online January 06, 2021. doi:10.1001/jama.2020.27124

Disponible en: http://bit.ly/2L1FIIc