En su forma más grave, el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), que causa la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), conduce a una neumonía potencialmente mortal y al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). La tasa de mortalidad por SDRA de COVID-19 puede acercarse del 40% al 50%. Aunque los mecanismos de lesión pulmonar todavía se están dilucidando, el término “tormenta de citoquinas” se ha convertido en sinónimo de su fisiopatología, tanto en publicaciones científicas como en los medios de comunicación. Aunque no hay datos convincentes de su efectividad en COVID-19, se están utilizando medicamentos como el tocilizumab y el sarilumab, que son anticuerpos monoclonales que se dirigen a la actividad de la interleucina (IL) -6, para tratar a los pacientes. Los ensayos clínicos de estos agentes suelen citar la tormenta de citocinas como su razón de ser. Se justifica por lo tanto una evaluación crítica del término tormenta de citoquinas y su relevancia para COVID-19.
La tormenta de citoquinas no tiene definición. En términos generales, denota una respuesta inmune hiperactiva caracterizada por la liberación de interferones, interleucinas, factores de necrosis tumoral, quimiocinas y varios otros mediadores. Estos mediadores son parte de una respuesta inmune innata bien conservada necesaria para la eliminación eficiente de agentes infecciosos. La tormenta de citoquinas implica que los niveles de citocinas liberadas son perjudiciales para las células huésped. Sin embargo, distinguir una respuesta inflamatoria apropiada de una respuesta inflamatoria desregulada en la fisiopatología de la enfermedad crítica ha sido un desafío importante. Para agregar más complejidad, la mayoría de los mediadores implicados en la tormenta de citoquinas demuestran efectos pleiotrópicos y con frecuencia son interdependientes en su actividad biológica. Las interacciones de estos mediadores y las vías que informan no son lineales ni uniformes. Además, aunque sus niveles cuantificados pueden sugerir la gravedad de las respuestas, no necesariamente implican patogénesis. Esta interacción compleja ilustra las limitaciones de interferir en la respuesta inflamatoria aguda basada en mediadores únicos y en puntos de tiempo indiscriminados.
¿Por qué la "tormenta de citoquinas" se ha asociado tan estrechamente con COVID-19?
Durante la epidemia de SARS causada por SARS-CoV-1, el término tormenta de citoquinas se describió como una característica y se asoció con resultados adversos. Varias series de casos tempranos en COVID-19 informaron niveles de algunas citocinas plasmáticas elevadas por encima del rango normal. Sin embargo, en la mayoría de los casos, son más bajos que los niveles plasmáticos en cohortes anteriores de pacientes con SDRA. La interleucina-6, una citocina proinflamatoria, es un mediador clave en la respuesta inflamatoria aguda y la supuesta tormenta de citoquinas. La tabla resume los niveles informados de IL-6 en 5 cohortes de pacientes con COVID-19, cada una con más de 100 pacientes, y en 3 cohortes de pacientes con SDRA. Aunque los valores medios medidos en COVID-19 están por encima de rango normal en muchos (pero no en todos) los casos, son más bajos que los valores medios típicamente reportados en el SDRA. Los valores medios en los ensayos clínicos aleatorizados realizados por la Red ARDS del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre son unas 10 a 40 veces más altos, incluso cuando solo se consideran los pacientes con COVID-19 grave. El fenotipo hiperinflamatorio del SDRA es caracterizado por citocinas proinflamatorias elevadas, una mayor incidencia de shock y resultados clínicos adversos. Las características de este fenotipo podrían considerarse como más consistentes con las esperadas con la tormenta de citoquinas. Sin embargo, la mediana de los niveles de IL-6 en pacientes con el fenotipo hiperinflamatorio del SDRA es de 10 a 200 veces mayor que los niveles en pacientes con COVID-19 grave.
Dejando a un lado la teoría poco fundamentada de la tormenta de citoquinas, la pregunta más interesante es ¿por qué los resultados clínicos en COVID-19 son tan desfavorables a pesar de los niveles relativamente bajos de IL-6 circulante? Una hipótesis es que la neumonía viral grave por COVID-19 produce una lesión pulmonar principalmente grave, sin la misma magnitud de respuestas sistémicas en la mayoría de los pacientes con COVID-19 como se informó en estudios anteriores del fenotipo hiperinflamatorio en SDRA. Por ejemplo, un informe reciente postmortem de pacientes con SDRA de COVID-19 identificó una lesión vascular grave, incluyendo microtrombos alveolares que eran 9 veces más prevalentes que los encontrados en estudios postmortem de pacientes con SDRA de influenza. La investigación en curso puede identificar mecanismos más específicos de la lesión pulmonar en COVID-19.
Hay algunas limitaciones a estas observaciones. Casi todos los datos de COVID-19 IL-6 provienen de pruebas de laboratorio clínico. En la mayoría de los estudios, los detalles de los métodos exactos utilizados no están disponibles; los problemas de calibración podrían conducir a subestimar los niveles de IL-6 en comparación con las mediciones basadas en un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas utilizado en estudios previos de SDRA. Además, los niveles plasmáticos de citocinas pueden no ser representativos de la inflamación pulmonar. Dado el número de casos de COVID-19 en todo el mundo, los datos sobre los niveles de IL-6 provienen de una fracción muy pequeña de pacientes. Sin embargo, la teoría de la tormenta de citoquinas se basa en estos datos, y el caso de su presencia en COVID-19 parece débil. Una conclusión más apropiada sería que, en comparación con otras causas de SDRA, COVID-19 se caracteriza por niveles más bajos de respuestas de citoquinas circulantes. Quizás la conclusión más válida, sin embargo, es que los datos actuales son insuficientes para determinar el papel preciso y el alcance de las respuestas de citoquinas desreguladas en COVID-19.
La aceptación generalizada del término tormenta de citoquinas en COVID-19 ha motivado el uso de potentes terapias inmunomoduladoras tanto en el contexto de ensayos clínicos como en forma compasiva. Estos medicamentos, como los inhibidores de IL-6 y los corticosteroides en dosis altas, bloquean las vías críticas para las respuestas inmunes del huésped. Muchos medicamentos de anticuerpos monoclonales se están reutilizando para tratar a pacientes con afecciones inflamatorias crónicas donde la farmacocinética óptima exige semividas prolongadas. La supresión indiscriminada y duradera de la inflamación en el entorno de cuidados críticos agudos plantea preocupaciones sobre la eliminación alterada del SARS-CoV-2 y el mayor riesgo de infecciones secundarias. El entusiasmo por el uso de enfoques inmunomoduladores en COVID-19 parece derivar en gran parte de la experiencia clínica con el síndrome de liberación de citocinas (SLC), un término que se intercambia con frecuencia con la tormenta de citoquinas. En el estudio de 2016 de SLC por Maude y colegas, los pacientes que desarrollaron SLC después del tratamiento con células T del receptor de antígeno quimérico fueron tratados efectivamente con tocilizumab. Notablemente, el nivel máximo de IL-6 en plasma en pacientes que desarrollaron CRS fue de aproximadamente 10000 pg / mL: casi 1000 veces mayor que la informada en COVID-19 grave. Posiblemente, estas terapias podrían ser efectivas en COVID-19, pero la probabilidad de éxito aumentaría seleccionando a los pacientes correctos y el momento adecuado para la intervención.
Dados los informes de que la dexametasona puede mejorar la supervivencia de los pacientes con COVID-19 y SDRA, se debe determinar si estos efectos difieren entre los fenotipos de SDRA y si ocurren a pesar de la ausencia de una respuesta de citocina hiperinflamatoria circulante. De ser así, la información adicional sobre la dexametasona confirmaría aún más la importancia de estudiar las respuestas inflamatorias locales al COVID-19 en los pulmones.
Por estas razones, el término tormenta de citoquinas puede ser engañoso en COVID-19 ARDS. La incorporación de una entidad fisiopatológica mal definida que carece de un diagnóstico biológico firme solo puede aumentar aún más la incertidumbre sobre la mejor manera de manejar esta población heterogénea de pacientes. Es probable que las manifestaciones de mediadores circulantes elevados en la supuesta tormenta de citoquinas sean disfunción endotelial e inflamación sistémica que conduzca a fiebre, taquicardia, taquipnea e hipotensión. Esta constelación de síntomas ya tiene una larga historia en cuidados críticos, conocida como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, y se utilizó para definir la sepsis durante décadas. Las intervenciones dirigidas a las citocinas individuales en la sepsis, lamentablemente, también tienen una larga historia de fracaso. Aunque el término tormenta de citoquinas evoca imágenes dramáticas y ha captado la atención de los principales medios de comunicación y científicos, los datos actuales no respaldan su uso. Hasta que los nuevos datos establezcan lo contrario, el vínculo de la tormenta de citoquinas con COVID-19 puede no ser más que una tormenta en un vaso de agua.
El artículo original:
Sinha P, Matthay MA, Calfee CS. Is a “Cytokine Storm” Relevant to COVID-19? JAMA Intern Med. Published online June 30, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.3313
Disponible en: https://bit.ly/2VQ7eKy