Remdesivir para prevenir la progresión del Covid en pacientes ambulatorios

Resumen 

Antecedentes: remdesivir mejora los resultados clínicos en pacientes hospitalizados con enfermedad por coronavirus de moderada a grave 2019 (Covid-19). Es incierto si el uso de remdesivir en pacientes sintomáticos no hospitalizados con Covid-19 que tienen un alto riesgo de progresión de la enfermedad previene la hospitalización.

Métodos: realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron pacientes no hospitalizados con Covid-19 que habían comenzado los síntomas en los 7 días anteriores y que tenían al menos un factor de riesgo de progresión de la enfermedad (edad ≥ 60 años, obesidad o ciertos síntomas o condiciones médicas coexistentes). Se excluyeron los pacientes que hubieran recibido cualquier vacuna para SARS-CoV-2. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir remdesivir intravenoso (200 mg el día 1 y 100 mg los días 2 y 3) o placebo. El criterio de valoración principal de eficacia fue una combinación de hospitalización relacionada con Covid-19 o muerte por cualquier causa el día 28. El criterio de valoración principal de seguridad fue cualquier evento adverso. Un criterio de valoración secundario fue una combinación de una visita médica asistida relacionada con Covid-19 o la muerte por cualquier causa el día 28.

Resultados: se incluyeron en los análisis un total de 562 pacientes que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de remdesivir o placebo: 279 pacientes en el grupo de remdesivir y 283 en el grupo de placebo. La edad media fue de 50 años, el 47,9% de los pacientes eran mujeres y el 41,8% eran hispanos o latinos. Las condiciones coexistentes más comunes fueron diabetes mellitus (61,6%), obesidad (55,2%) e hipertensión (47,7%). En 2 pacientes (0,7%) del grupo de remdesivir y en 15 (5,3%) del grupo de placebo se produjeron hospitalizaciones o muertes por cualquier causa relacionadas con la covid-19 (índice de riesgo, 0,13; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,03 a 0,59; P = 0,008). Un total de 4 de 246 pacientes (1,6%) en el grupo de remdesivir y 21 de 252 (8,3%) en el grupo de placebo tuvieron una visita médica relacionada con Covid-19 el día 28 (índice de riesgo, 0,19; IC del 95%, 0,07 a 0,56). Ningún paciente había muerto el día 28. Se produjeron acontecimientos adversos en el 42,3% de los pacientes del grupo de remdesivir y en el 46,3% de los del grupo de placebo.

Conclusiones: entre los pacientes no hospitalizados que tenían un alto riesgo de progresión de Covid-19, un ciclo de 3 días de remdesivir tuvo un perfil de seguridad aceptable y resultó en un 87% menos de riesgo de hospitalización o muerte que el placebo. (Financiado por Gilead Sciences; número PINETREE ClinicalTrials.gov, NCT04501952. EudraCT, 2020-003510-12.

El artículo original:

Gottlieb Rl, Vaca CE, Paredes R, for the GS-US-540-9012 (PINETREE) Investigators. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients. N Engl J Med December 22, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2116846

Disponible en:  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2116846

El Editorial acompañante comenta las limitaciones del estudio:

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Aunque los hallazgos de este ensayo representan los más prometedores de cualquier estudio de remdesivir hasta la fecha debido a la administración oportuna del medicamento, se deben tener en cuenta varias limitaciones prácticas. 

Primero, la exclusión de pacientes vacunados limita la comprensión de la utilidad o el requisito de la terapia antiviral temprana en personas vacunadas con infecciones irruptivas. 

En segundo lugar, la falta de efecto del remdesivir sobre las cargas virales del SARS-CoV-2 refleja que la forma en que este medicamento mejora el curso clínico de la enfermedad de un paciente aún es incierta. Aunque las cargas virales nasofaríngeas de SARS-CoV-2 no predicen de manera confiable los resultados del tratamiento en Covid-19, en un ensayo controlado aleatorizado de remdesivir realizado por Wang et al., la carga viral de SARS-CoV-2 (determinada mediante PCR de las vías respiratorias superiores e inferiores) no difirió entre los pacientes del grupo de remdesivir y los del grupo de control, una consideración importante en la terapéutica ambulatoria en comparación con los anticuerpos monoclonales o los nuevos agentes antivirales orales, que están asociados con una disminución más rápida de la carga viral que el placebo.La evaluación del efecto del remdesivir sobre virus viables puede ser necesaria para confirmar el mecanismo del beneficio clínico observado. 

Finalmente, el principal desafío para la implementación del tratamiento ambulatorio con remdesivir es la dificultad pragmática de administrar un ciclo de 3 días de un agente intravenoso. El acceso y la captación de anticuerpos monoclonales de dosis única ha sido un desafío, un hecho que no augura nada bueno para un ciclo de 3 días de remdesivir intravenoso para pacientes ambulatorios. Aunque la administración de remdesivir requiere menos control que la administración de anticuerpos monoclonales, la mayoría de los pacientes en este ensayo recibió remdesivir fuera de su hogar o centro de enfermería, lo que requirió múltiples interacciones de atención médica durante el tiempo en que los pacientes estuvieron gravemente infectados. Los agentes que podrían administrarse por vía oral serían mucho más fáciles de implementar en un entorno ambulatorio.

Los hallazgos de este ensayo refuerzan la necesidad de un acceso oportuno a la terapéutica ambulatoria y respaldan la prueba de concepto para buscar profármacos orales del metabolito activo de remdesivir. La rápida aparición de variantes con mutaciones adaptativas en la proteína de pico puede resultar en un escape de las vacunas y los anticuerpos monoclonales, mientras que los agentes antivirales, dada la ausencia de variación en su objetivo viral, es probable que mantengan la actividad, reforzando el valor de los antivirales como el remdesivir en reducir la pandemia.10 Si Covid-19 llegó para quedarse, nuestro enfoque en la prevención a través de las vacunas sigue siendo una prioridad, pero las opciones terapéuticas para mantener a los pacientes vulnerables fuera del hospital son una herramienta importante en el arsenal.

El Editorial completo:

Heil EL, Kottilil S. The Goldilocks Time for Remdesivir — Is Any Indication Just Right? N Engl J Med December 22, 2021. 
DOI: 10.1056/NEJMe2118579 

Disponible en: https://bit.ly/3yUGmM7