Riluzol en esclerosis lateral amiotrófica

Un reanálisis del ensayo clínico inicial muestra que el efecto se concentra en prolongar la etapa más avanzada de la enfermedad, sin modificar los estadios más tempranos.

The Lancet Neurology, 7 de marzo de 2018

Resumen

Antecedentes: el riluzol es el único fármaco que prolonga la supervivencia de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y, en una dosis de 100 mg, se asoció con una reducción del 35% de la mortalidad en un ensayo clínico. Una pregunta clave es si el beneficio de supervivencia ocurre en una etapa temprana de la enfermedad, en una etapa tardía o si se distribuye a lo largo de la enfermedad. Para abordar esta cuestión, utilizamos el sistema de estadificación clínica de King para realizar un análisis retrospectivo de los datos del ensayo clínico original de rango de dosis para riluzol.

Métodos: en el ensayo original de rango de dosis, los pacientes se inscribieron entre diciembre de 1992 y noviembre de 1993 en Bélgica, Francia, Alemania, España, Canadá, EE. UU. y el Reino Unido si tenían ELA probable o definitiva tal como lo definen losw criterios de El Escorial. La fecha de censado para los datos de supervivencia de riluzol se estableció como la fecha de finalización del estudio original el 31 de diciembre de 1994. Para este análisis, la etapa clínica de la ELA según la escala de King se estimó a partir de los datos de la historia clínica electrónica usando la escala de Norris modificada, el puntaje del UK Medical Research Council para fuerza muscular, las categoría de El Escorial, capacidad vital e información de inserción de gastrostomía. La etapa asignada más baja fue 2 porque la prueba original solo incluyó pacientes con ELA probable o definitiva. Usamos una prueba χ2 para evaluar la independencia del estadio en el momento del reclutamiento y el grupo de tratamiento, distribución del límite del producto Kaplan-Meier para evaluar la transición de cada etapa a etapas posteriores y regresión de Cox para confirmar el efecto del grupo de tratamiento a el tiempo trasnscurrido en el estadio, controlando por covariables. Hicimos un análisis de sensibilidad mediante la combinación de grupos de tratamiento, el uso de estrategias alternativas para el estadio, la estratificación por etapas en el momento de la inclusión en el ensayo y el uso de análisis de resultados de múltiples estados de los tratamientos (MOAT).

Resultados: analizamos los registros de casos de todos los 959 participantes del ensayo original de establecimiento del rango de dosis, de los cuales 237 fueron asignados a 50 mg/día de riluzol, 236 a 100 mg/día, 244 a 200 mg/día y 242 a placebo. La etapa clínica en el momento del reclutamiento no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (p = 0,22). El tiempo en la etapa 4 fue más prolongado para los pacientes que recibieron 100 mg / día de riluzol que para los que recibieron placebo (cociente de riesgo [HR] 0,55; IC95% 0,36-0,83; log-rank p = 0,037). La combinación de grupos de tratamiento y la estratificación por estadio al momento del reclutamiento mostró un resultado similar (HR 0,638; IC95% 0,464-0,878; p = 0,006) al igual que el análisis con MOAT donde el número promedio de días pasados ​​en la etapa 4 fue mayor para los pacientes que recibieron riluzol a dosis más altas en comparación con los pacientes que recibieron placebo. El tiempo desde las etapas 2 o 3 hasta progresión a las etapas posteriores o a la muerte no difirió entre los grupos de tratamiento con riluzol y  placebo (p = 0,83 para la etapa 2 y 0,88 para la etapa 3).

Interpretación: mostramos que el riluzol prolonga la supervivencia en la última etapa clínica de la ELA; este hallazgo debe confirmarse en un estudio prospectivo, y los efectos del tratamiento en la etapa 1 aún deben analizarse. La etapa de ELA en la que se produce el beneficio es importante para el asesoramiento de los pacientes antes de comenzar el tratamiento. La estadificación se debe utilizar en futuros ensayos clínicos de ELA para evaluar el estadio en el que se produce el beneficio de supervivencia, y un enfoque similar podría utilizarse para otras enfermedades neurodegenerativas.

El artículo original:

Fang T, Al Khleifat A, Meurgey J-H, et al. Stage at which riluzole treatment prolongs survival in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a retrospective analysis of data from a dose-ranging study. The Lancet Neurology 2018; DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30054-1

Disponible en: http://bit.ly/2HrArSN