Suero equino hiperimnune para COVID-19: Anmat, SATI y los datos del ensayo.

Posición de la Sociedad Argentina de Terapia Intensiva

La Sociedad Argentina de Terapia Intensiva publicó en sus redes sociales un comunicado con firma de su presidenta y su vicepresidente titulado: “Indicación del Suero Equino Hiperinmune en pacientes internados en Terapia Intensiva”.

En el documento se recuerda que la reciente autorización de la ANMAT para el uso de este tratamiento se basó en un estudio aleatorizado y doble ciego realizado en Argentina, cuyos resultados se presentaron en un encuentro virtual de la Sociedad Argentina de Infectología del 8 de enero de 2021, disponible en Youtube.

Los criterios de exclusión de este ensayo clínico incluían el estar internado en Terapia Intensiva (TI), estar recibiendo asistencia respiratoria mecánica (ARM) o haber recibido previamente suero de convalecientes.

Señala la SATI que, “de acuerdo a los datos presentados, no se demostraron los objetivos primarios y secundarios de eficacia clínica en ningún caso, no encontrándose diferencias significativas entre los pacientes que recibieron el SEH y los que recibieron placebo, en relación al ingreso a TI, requerimiento de ARM, y de mortalidad.”

Y concluye: “Debido a los resultados presentados en este estudio fase 2/3, la SATI recomienda fuertemente NO utilizar SEH en los pacientes internados en TI, en los pacientes que requieren ARM, y en los pacientes que hayan recibido plasma de convalecientes para Covid-19.” Y aclaran que esta recomendación queda sujeta a posteriores modificaciones según el avance de los conocimientos y publicaciones científicas.

Para comprender mejor los argumentos de la recomendación de la SATI vamos a revisar la información disponible sobre el estudio en cuestión.

Los datos del estudio de Suero Equino Hiperinmune

El ensayo clínico que exploró la eficacia clínica del SEH en el tratamiento de Covid-19 se llevó a cabo en 19 centros de internación de Argentina. Sus resultados no han sido publicados a la fecha, por lo que nos remitimos en este informe a la presentación de los mismos en la videoconferencia citada más arriba.

Métodos

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego que comparó dos dosis de 4 mg/kg de SEH, administrada por infusión intravenosa de 50 minutos de duración, con 48 hs de intervalo, versus la administración de placebo.

Se estudiaron pacientes de ambos sexos, de 18 a 79 años, con PCR positiva para SARS-CoV-2 e internados por neumonía moderada a severa. Debían estar dentro de los primeros 10 días desde el inicio de los síntomas. Se excluyeron los pacientes con neumonía crítica, es decir, los internados en TI y los que reciben ARM. También se excluyeron los que ya hubieran recibido terapia con plasma de convaleciente (para no confundir los efectos de estas dos inmunoterapias pasivas) y los que tuvieran antecedentes de anafilaxia.

El desenlace primario fue el descenso de 2 categorías en la escala de severidad del COVID-19 de la OMS o la externación, medidos a los 28 días de seguimiento. Como desenlaces secundarios se incluyeron, entre otros, el ingreso a TI, el requerimiento de ARM y la mortalidad a los 7, 14 y 28 días de seguimiento (medidos como tiempo al evento y como porcentaje total); también el desenlace combinado primario medido a los 7 y 14 días de seguimiento y al alta, el porcentaje de pacientes externados a los 7, 14 y 28 días, el tiempo hasta la externación, la evolución de la categoría de gravedad a lo largo de los 28 días del estudio, la carga viral los días 0, 7 y 21.

Resultados

Se aleatorizaron 118 pacientes a SEH y 123 a placebo, con edad promedio de 53,8 años, 65% de varones, IMC promedio de 31 kg/m², 38% de hipertensos, 24% de diabéticos, 10% de enfermos pulmonares crónicos, entre otras comorbilidades. Según la escala de severidad del NIH, el 61% eran moderados y el 39% severos; en la escala de la OMS el 45% estaba en categoría 3, el 52% en la 4 y el 3% en la 5. El tiempo medio desde el inicio de síntomas al tratamiento fue de 6 días. No hubo pérdidas de seguimiento.

Al cabo de 28 días habían presentado el desenlace primario el 89,83% de los pacientes tratados con SEH y el 84,55% de los que recibieron placebo, diferencia estadísticamente no significativa.

En cuanto al ingreso a TI, requerimiento de ARM y mortalidad total, los valores fueron siempre inferiores en el grupo de SEH comparado con el placebo, pero sin alcanzar significación estadística en ninguno de ellos: [13% vs 17% (p = 0,11), 9% vs 14% (p = 0,20) y 6,7% vs 11,4% (p= 0,19), respectivamente].

El puntaje en la escala de la OMS medido a los 7, 14, 21 y 28 días mostró una diferencia estadísticamente significativa a favor del SEH en los días 14 (p= 0,028) y 21 (p = 0,05), con virtual empate al día 28. Es decir, la mejoría clínica fue más rápida en el grupo tratado, con igual resultado al final del seguimiento, lo que se confirma con un análisis de área bajo la curva (AUC) en la evolución temporal del puntaje clínico.

No hubo diferencia entre los grupos en el porcentaje de eventos adversos totales y de efectos adversos serios; el grupo de SEH tuvo 9,3% de reacciones de hipersensibilidad y dolor en el sitio de aplicación vs el 1,7% en el placebo. No se registraron casos de anafilaxia.

En un análisis del desenlace primario de mejoría de acuerdo a la severidad inicial de los pacientes se observa que los pacientes moderados no obtuvieron ninguna ventaja del SEH (95,9% en ambos grupos) mientras que los inicialmente severos mostraron una diferencia a favor del SEH (79,5% vs 67,3%) pero que no alcanzó significación estadística.

Conclusiones de los autores: hallazgos en la población de estudio tratada con SEH...

• no se observó mejoría de 2 puntos o externación a los 28 días;
• mejoría clínica a lo largo delos 28 días del ensayo (AUC de escala OMS);
• mejoría de 2 puntos significativa en escala OMS a días 7, 14 y 21;
• disminución de la mortalidad de un 40% en la población total y de un 45% en la población severa;
• disminución de la internación en UTI en un 24%;
• disminución del requerimiento de ARM en un 36%;
• adecuado perfil de seguridad, acorde a los productos F(ab´)₂.

¿Cuáles son las diferencias de interpretación sobre este trabajo?

La SATI recomienda “no utilizar SEH en los pacientes internados en TI, en los pacientes que requieren ARM, y en los pacientes que hayan recibido plasma de convalecientes para Covid-19”, que son precisamente los criterios de exclusión, es decir, el tipo de pacientes que no fue incorporado en la investigación. En esto no hay contradicción con las conclusiones de los investigadores, que sólo se refieren a la población efectivamente estudiada.

En cuanto a los resultados obtenidos en los pacientes moderados y severos estudiados, la SATI afirma que: “...de acuerdo a los datos presentados, no se demostraron los objetivos primarios y secundarios de eficacia clínica en ningún caso, no encontrándose diferencias significativas entre los pacientes que recibieron el SEH y los que recibieron placebo, en relación al ingreso a TI, requerimiento de ARM, y de mortalidad.” Aquí sí se plantea una diferencia genuina de interpretación, que afecta no solo a las conclusiones del trabajo sino a los fundamentos de la aprobación por la ANMAT.

En el análisis de los ensayos clínicos se utilizan las pruebas estadísticas de hipótesis como una ayuda para distinguir entre las diferencias debidas al azar y las asociaciones genuinas. El método es probabilístico, de modo que excluye por definición la certeza perfecta en uno u otro sentido, y la reemplaza por una aproximación. Se pone convencionalmente un umbral para declarar estadísticamente significativa una asociación, definido por lo general como una probabilidad de error alfa menor al 0,05 (expresado también como p<0,05). Como la búsqueda de significación estadística para múltiples desenlaces aumenta el error alfa global, los investigadores seleccionan a priori los resultados más importantes como desenlaces primarios, que son los que se utilizarán para evaluar la hipótesis puesta a prueba. Se entiende que se avanzará en  conclusiones sobre los desenlaces secundarios solo si el desenlace primario mostró una diferencia estadísticamente significativa.  En caso contrario, las diferencias significativas halladas en desenlaces secundarios se toman como nuevas hipótesis que se podrán  poner a prueba en futuros estudios.

Podemos observar que ni el desenlace primario de mejoría de 2 categorías clínicas o externación a los 28 días, ni los desenlaces secundarios de ingreso a TI, requerimiento de ARM y mortalidad fueron estadísticamente significativos en este ensayo, por lo que ninguno de estos efectos puede considerarse probado por esta investigación. Esta es la interpretación estándar de los resultados que es coherente con el método estadístico utilizado, y es la que destaca el comunicado de la SATI. Las conclusiones de los autores, siempre según la presentación de la videoconferencia que estamos analizando, mencionan los porcentajes de mejoría en los tres desenlaces de agravamiento citados (TI, ARM y muerte), sin detenerse en la ausencia de significación estadística. La gacetilla oficial de la aprobación por ANMAT tampoco hace mención a esta limitación.

Otros desenlaces secundarios que sí tuvieron significación estadística se refieren a una mayor velocidad en la mejoría clínica en los pacientes que recibieron SEH. Dado que al cabo de los 28 días de seguimiento las categorías clínicas de los grupos SEH y placebo son iguales, el beneficio señalado es menos categórico. Por otra parte, no se hace mención al ajuste del umbral de significación en función del número de hipótesis primarias y secundarias puestas a prueba, que podría volver no significativa alguna de estas diferencias.

Tenemos así un ensayo clínico bien planeado y ejecutado, que pone a prueba una terapéutica innovadora de desarrollo nacional, y que no encuentra diferencias estadísticamente significativas en su desenlace principal ni en los desenlaces secundarios de agravamiento, si bien en estos últimos se observan tendencias interesantes. ¿Es un fundamento suficiente para recomendar el uso del tratamiento? ¿Es suficiente para obtener la aprobación de la ANMAT?

Las respuestas a estas preguntas están fuertemente condicionadas por la realidad de la pandemia y la escasez de tratamientos efectivos para el coronavirus.

La ANMAT aclara su posición

En el día de la fecha, 18 de enero de 2021,  la ANMAT publicó la siguiente ampliación de su comunicado previo:

Esta Administración Nacional informa que el día 22 de diciembre autorizó, mediante la Disposición 9175/20, la inscripción en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) del producto “COVIFAB”, Inmunoglobulinas Equinas Fragmentos F (ab´)2 anti SARS-CoV-2. La misma se realizó “Bajo condiciones especiales” con carácter condicional y por el plazo de un año.

El titular del producto, mAbxience S.A.U, solicitó la inscripción en el marco de la Disposición ANMAT Nº 4622/12. Esta norma se aplica para aquellos productos que traten enfermedades poco frecuentes y/o enfermedades serias para las cuales no existan tratamientos disponibles, eficaces y seguros o que sean inadecuados.

El producto, de uso hospitalario exclusivo y bajo prescripción médica, demostró eficacia y seguridad en un estudio adaptativo de fase 2/3 en comparación con placebo en una muestra representativa de sujetos.

La indicación autorizada de COVIFAB es para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de curso moderado a severo causada por el agente viral SARS-CoV-2, no habiendo sido demostrada la utilidad en el tratamiento de pacientes adultos con COVID-19 de curso leve a moderado en el ámbito ambulatorio, ni para pacientes en terapia intensiva o con asistencia respiratoria mecánica.

Al otorgar el registro, se estableció un Plan de Monitoreo de Eficacia, Efectividad y Seguridad (PMEES) estricto y Plan de gestión de riesgo (PGR) que serán monitoreados y revisados cada seis meses, así como un plan intensivo de Farmacovigilancia que indica que ante la aparición de algún evento adverso deberá ser informado antes de las 48 hs.

La ANMAT evalúa y supervisa anualmente más de 200 protocolos para estudios de farmacología clínica, y durante estos ocho años ha autorizado 35 productos en el marco de la Disposición ANMAT Nº 4622/12 de Registros Especiales.

Resumen y conclusiones:

El SEH es un importante desarrollo tecnológico local, y ha sido evaluado en forma rigurosa con un estudio apropiado para explorar su eficacia y obtener datos iniciales de su seguridad. El grado de seguridad observado es alentador, pero la eficacia no puede considerarse demostrada en este punto. La autorización de la ANMAT parece basarse en resultados estadísticamente significativos de algunos desenlaces secundarios y menciona también como expresión de eficacia otros desenlaces que no tuvieron significación estadística.

El problema es que una vez aprobado el fármaco se vuelve difícil o imposible plantear estudios ulteriores controlados con placebo, los que son claramente necesarios en este caso. El monitoreo estricto que plantea la ANMAT, acorde a las circunstancias especiales del registro y su carácter de condicional, permitirá mejorar el conocimiento de sus eventuales efectos adversos pero no apunta a un mejor conocimiento de su eficacia. Para ello se requieren otros ensayos clínicos controlados con placebo como el que se realizó, que recluten mayor número de pacientes o se focalicen en aquellos subgrupos para los que el SEH parece especialmente promisorio.

Es de esperar que nuevos estudios amplíen la base de información para definir mejor las indicaciones y los beneficios esperables de esta terapéutica.