Tirzepatida vs insulina como tratamiento adicional a la metformina en diabetes tipo 2

Resumen

Antecedentes: la tirzepatida es un nuevo polipéptido insulinotrópico dual dependiente de glucosa y agonista del receptor de GLP-1 en desarrollo para el tratamiento de la diabetes tipo 2. El objetivo fue evaluar la eficacia y la seguridad de tirzepatida versus insulina degludec titulada en personas con diabetes tipo 2 que no se controla adecuadamente con metformina con o sin inhibidores de SGLT2.

Métodos: en este estudio de fase 3 de etiqueta abierta, de grupos paralelos, multicéntrico (122 sitios), multinacional (13 países), los participantes elegibles (edad ≥18 años) tenían una hemoglobina glucosilada (HbA1c) inicial de 7.0-10.5 %, índice de masa corporal de al menos 25 kg / m2, peso estable, y no habían recibido insulina previa y fueron tratados con metformina sola o en combinación con un inhibidor de SGLT2 durante al menos 3 meses antes de la selección. Los participantes fueron asignados al azar (1: 1: 1: 1), utilizando un sistema interactivo de respuesta web, a una inyección subcutánea de tirzepatida (5, 10 o 15 mg) una vez a la semana o una inyección subcutánea de insulina degludec titulada una vez al día, y se estratificaron por país, HbA1c y uso concomitante de medicamentos antihiperglucémicos orales. La tirzepatida se administró inicialmente a 2.5 mg y la dosis se incrementó en 2.5 mg cada 4 semanas hasta que se alcanzó la dosis asignada. La insulina degludec se administró inicialmente a 10 U por día y se tituló una vez a la semana hasta una glucosa en sangre autocontrolada en ayunas de menos de 5.0 mmol / L (<90 mg / dL), siguiendo un algoritmo de tratamiento a objetivo, para 52 semanas. El criterio principal de valoración de la eficacia fue la no inferioridad de tirzepatida 10 mg o 15 mg, o ambos, frente a la insulina degludec en el cambio medio desde el valor inicial en la HbA1c en la semana 52. Los criterios de valoración secundarios clave de la eficacia fueron la no inferioridad de la tirzepatida 5 mg frente a la insulina degludec en la media cambio desde el valor inicial en HbA1c en la semana 52, superioridad de todas las dosis de tirzepatida versus insulina degludec en el cambio medio desde el valor inicial en HbA1c y peso corporal, y la proporción de participantes que lograron HbA1c de menos del 7,0% (<53 mmol / mol) en semana 52. Usamos un límite de 0.3% para establecer la no inferioridad en la diferencia de HbA1c entre tratamientos. Los análisis de eficacia y seguridad se evaluaron en la población modificada por intención de tratar (todos los participantes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio). Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT03882970, y está completo.

Resultados: entre el 1 de abril y el 15 de noviembre de 2019, evaluamos la elegibilidad de 1947 participantes, 1444 de los cuales fueron asignados al azar al tratamiento. La población por intención de tratar modificada fue de 1437 participantes de los grupos de tirzepatida 5 mg (n = 358), tirzepatida 10 mg (n = 360), tirzepatida 15 mg (n = 359) e insulina degludec (n = 360). A partir de una HbA1c basal media de 8.17% (DE 0.91), las reducciones de HbA1c en la semana 52 fueron de 1.93% (SE 0,05) para tirzepatida 5 mg, 2.20% (0,05) para tirzepatide 10 mg, y 2.37% (0.05) para tirzepatide 15 mg, y 1.34% (0.05) para insulina degludec. Se alcanzó el margen de no inferioridad del 0,3%. La diferencia de tratamiento estimada (ETD) frente a la insulina degludec osciló entre –0.59% y –1.04% para tirzepatide (p <0.0001 para todas las dosis de tirzepatide). La proporción de participantes que lograron una HbA1c de menos del 7,0% (<53 mmol / mol) en la semana 52 fue mayor (p <0,0001) en los tres grupos de tirzepatida (82% -93%) versus insulina degludec (61 %). En la semana 52, desde un valor inicial de 94.3 kg (DE 20.1), las tres dosis de tirzepatida disminuyeron el peso corporal (–7.5 kg a –12.9 kg), mientras que la insulina degludec aumentó el peso corporal en 2.3 kg. La ETD frente a la insulina degludec osciló entre –9.8 kg y –15.2 kg para tirzepatide (p <0.0001 para todas las dosis de tirzepatide). Los eventos adversos más comunes en los participantes tratados con tirzepatida fueron eventos gastrointestinales leves a moderados que disminuyeron con el tiempo. Se informó una mayor incidencia de náuseas (12 a 24%), diarrea (15 a 17%), disminución del apetito (6 a 12%) y vómitos (6 a 10%) en los participantes tratados con tirzepatida que en los tratados con insulina degludec (2%, 4%, 1% y 1%, respectivamente). Se informó hipoglucemia (<54 mg / dl o grave) en cinco (1%), cuatro (1%) y ocho (2%) participantes que recibieron tirzepatida 5, 10 y 15 mg, respectivamente, versus 26 (7%) sobre insulina degludec. La interrupción del tratamiento debido a un evento adverso fue más común en los grupos de tirzepatida que en el grupo de insulina degludec. Cinco participantes murieron durante el estudio; Los investigadores consideraron que ninguna de las muertes estaba relacionada con el tratamiento del estudio.

Interpretación: en pacientes con diabetes tipo 2, la tirzepatida (5, 10 y 15 mg) fue superior a la insulina degludec titulada, con mayores reducciones de HbA1c y peso corporal en la semana 52 y un menor riesgo de hipoglucemia. La tirzepatida mostró un perfil de seguridad similar al de los agonistas del receptor de GLP-1.

Fondos: Eli Lilly y compañía.

El estudio original:

Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. The Lancet, August 06, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01443-4

Disponible en: https://bit.ly/3fMpkHG