Tolebrutinib en esclerosis múltiple: dos nuevos ensayos clínicos para diferentes escenarios

Se publican dos ensayos clínicos aleatorizados que investigaron la eficacia de tolebrutinib, un inhibidor oral de la tirosina quinasa de Bruton, en dos escenarios clínicos diferentes: el primero fue la esclerosis múltiple secundaria progresiva no recurrente, donde se lo comparó con placebo, y el segundo en la esclerosis múltiple recidivante, en comparación con teriflunomida. Estos son los detalles:

1) Tolebrutinib versus placebo en la esclerosis múltiple secundaria progresiva no recurrente

Fox RJ, Bar-Or A, Traboulsee A, et al., for the HERCULES Trial Group. Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med  April 8, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2415988 Disponible en: https://n9.cl/zwob0

Antecedentes: A lo largo de la evolución de la esclerosis múltiple, puede producirse un deterioro neurológico gradualmente progresivo, denominado acumulación de discapacidad. Las terapias modificadoras de la enfermedad actuales para la esclerosis múltiple tienen efectos limitados en la acumulación de discapacidad no relacionada con las recaídas, que se cree que está causada en parte por una neuroinflamación crónica y persistente en el sistema nervioso central. El tolebrutinib es un inhibidor oral de la tirosina quinasa de Bruton, penetrante en el cerebro, que actúa sobre las células mieloides (incluida la microglía) y los linfocitos B tanto en el sistema nervioso periférico como en el central. No existen tratamientos aprobados para la esclerosis múltiple secundaria progresiva no recurrente.

Métodos: En un ensayo de fase 3, doble ciego, controlado con placebo y basado en eventos, se asignó aleatoriamente a participantes con esclerosis múltiple secundaria progresiva no recurrente, en una proporción de 2:1, a recibir tolebrutinib (60 mg una vez al día) o un placebo equivalente. El criterio de valoración principal fue la progresión confirmada de la discapacidad, mantenida durante al menos 6 meses, evaluada mediante un análisis del tiempo transcurrido hasta el evento.

Resultados: Un total de 1131 participantes fueron aleatorizados: 754 recibieron tolebrutinib y 377 recibieron placebo. La mediana de seguimiento fue de 133 semanas. Un porcentaje menor de participantes en el grupo de tolebrutinib que en el grupo placebo presentó progresión confirmada de la discapacidad, mantenida durante al menos 6 meses (22,6 % frente a 30,7 %; cociente de riesgos instantáneos: 0,69; intervalo de confianza del 95 %: 0,55 a 0,88; p = 0,003). Se presentaron eventos adversos graves en el 15,0 % de los participantes del grupo de tolebrutinib y en el 10,4 % de los del grupo placebo. El 4,0 % de los participantes del grupo de tolebrutinib y el 1,6 % del grupo placebo presentaron aumentos en los niveles de alanina aminotransferasa superiores al triple del límite superior del rango normal.

Conclusiones: En los participantes con esclerosis múltiple secundaria progresiva no recurrente, el riesgo de progresión de la discapacidad fue menor entre quienes recibieron tratamiento con tolebrutinib que entre quienes recibieron placebo. (Financiado por Sanofi; número de registro HERCULES ClinicalTrials.gov: NCT04411641).

2) Tolebrutinib vs teriflunomida en esclerosis múltiple recidivante

Oh J, Arnold DL, Cree BAC, et al., for the Tolebrutinib Phase 3 GEMINI 1 and 2 Trial Group. Tolebrutinib versus Teriflunomide in Relapsing Multiple Sclerosis.  N Engl J Med April 8, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2415985. Disponible en: https://n9.cl/2emp6

Antecedentes: El tolebrutinib es un inhibidor oral, bioactivo y penetrante de la tirosina quinasa de Bruton que modula la inflamación periférica y la activación inmunitaria persistente en el sistema nervioso central, incluyendo la microglía y los linfocitos B asociados a la enfermedad. Se necesitan más datos sobre su eficacia y seguridad en el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante.

Métodos: En dos ensayos de fase 3, doble ciego, con doble simulación y basados ​​en eventos (GEMINI 1 y GEMINI 2), los participantes con esclerosis múltiple recidivante fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir tolebrutinib (60 mg una vez al día) o teriflunomida (14 mg una vez al día), cada uno con un placebo equivalente. El criterio de valoración principal fue la tasa anualizada de recaídas. El criterio de valoración secundario clave fue el empeoramiento confirmado de la discapacidad, mantenido durante al menos 6 meses, que se evaluó mediante un análisis del tiempo transcurrido hasta el evento, agrupado entre los ensayos. 

Resultados: Se inscribieron 974 participantes en el estudio GEMINI 1 y 899 en el GEMINI 2. La mediana de seguimiento fue de 139 semanas. La tasa anualizada de recaídas en los grupos de tolebrutinib y teriflunomida fue de 0,13 y 0,12, respectivamente, en el estudio GEMINI 1 (cociente de tasas: 1,06; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,81 a 1,39; p = 0,67) y de 0,11 y 0,11, respectivamente, en el estudio GEMINI 2 (cociente de tasas: 1,00; IC del 95%: 0,75 a 1,32; p = 0,98). El porcentaje agrupado de participantes con empeoramiento confirmado de la discapacidad, sostenido durante al menos 6 meses, fue del 8,3 % con tolebrutinib y del 11,3 % con teriflunomida (cociente de riesgos instantáneos: 0,71; IC del 95 %: 0,53 a 0,95; no se realizó una prueba de hipótesis formal debido al plan de pruebas jerárquico preespecificado, y la amplitud del intervalo de confianza no está ajustada para pruebas múltiples). El porcentaje de participantes que presentaron eventos adversos fue similar en los dos grupos de tratamiento, aunque el porcentaje de sangrado leve fue mayor en el grupo de tolebrutinib que en el de teriflunomida (petequias en el 4,5 % frente al 0,3 %, y menstruaciones abundantes en el 2,6 % frente al 1,0 %).

Conclusiones: Tolebrutinib no fue superior a teriflunomida en la reducción de las tasas de recaída anualizadas en participantes con esclerosis múltiple recidivante. (Financiado por Sanofi; números de ClinicalTrials.gov GEMINI 1 y GEMINI 2, NCT04410978 y NCT04410991, respectivamente).