Vepdegestrant, un degradador del receptor de estrógeno PROTAC, en el cáncer de mama avanzado

Resumen

Antecedentes: Vepdegestrant es un degradador oral del receptor de estrógeno (RE) quimera dirigida a la proteólisis (PROTAC, por la sigla de proteolysis-targeting chimera) que aprovecha directamente el sistema ubiquitina-proteasoma.

Métodos: En este ensayo clínico aleatorizado, abierto y de fase 3, incluimos a pacientes con cáncer de mama avanzado con RE positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo, que habían recibido previamente una línea de tratamiento con inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina 4 y 6, además de una línea de hormonoterapia (y hasta una línea adicional de hormonoterapia). Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir vepdegestrant en una dosis de 200 mg por vía oral una vez al día durante cada ciclo de 28 días o fulvestrant en una dosis de 500 mg, administrada por vía intramuscular, el día 1 y el día 15 del ciclo 1, así como el día 1 de los ciclos subsiguientes. La aleatorización se estratificó según el estado de la mutación de ESR1 y la presencia o ausencia de enfermedad visceral. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión, evaluada mediante una revisión central independiente y ciega entre las pacientes con mutaciones de ESR1 y entre todas las pacientes aleatorizadas. La supervivencia libre de progresión se estimó mediante métodos de Kaplan-Meier y razones de riesgos con un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

Resultados: Un total de 624 pacientes fueron aleatorizadas; Se asignó a 313 pacientes a recibir vepdegestrant y a 311 a fulvestrant. Entre los 270 pacientes con mutaciones en ESR1, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,0 meses (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 3,7 a 7,4) con vepdegestrant y de 2,1 meses (IC del 95 %, 1,9 a 3,5) con fulvestrant (cociente de riesgos instantáneos, 0,58 [IC del 95 %, 0,43 a 0,78]; P < 0,001). Entre todos los pacientes, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 3,8 meses (IC del 95 %, 3,7 a 5,3) con vepdegestrant y de 3,6 meses (IC del 95 %, 2,6 a 4,0) con fulvestrant (cociente de riesgos instantáneos, 0,83 [IC del 95 %, 0,69 a 1,01]; P = 0,07). Se presentaron eventos adversos de grado 3 o superior en el 23,4 % de las pacientes del grupo de vepdegestrant y en el 17,6 % del grupo de fulvestrant. Estos eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 2,9 % y el 0,7 % de las pacientes, respectivamente.

Conclusiones: En pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores de estrógeno positivos y HER2 negativos, vepdegestrant se asoció con una supervivencia libre de progresión significativamente mayor que fulvestrant en el subgrupo con mutaciones en ESR1, pero no en la población general. (Financiado por Pfizer y Arvinas Estrogen Receptor; número de VERITAC-2 ClinicalTrials.gov: NCT05654623).

El artículo original:

Campone M, De Laurentiis M, Jhaveri K, et al., for the VERITAC-2 Study Group. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2025;393:556-568. DOI: 10.1056/NEJMoa2505725

Disponible en: https://n9.cl/ad0h5