Baja correlación de los desenlaces intermedios aceptados por la FDA con la sobrevida general

Antecedentes: en julio de 2018, la FDA publicó por primera vez una tabla que enumera todas las medidas sustitutivas que ha utilizado, y puede aceptar para uso futuro, en la aprobación regulatoria. Sin embargo, la fuerza de la subrogación de esas medidas no se evaluó formalmente. Utilizando el ejemplo de caso de cáncer de mama, nuestro objetivo fue evaluar la fuerza de la correlación de las medidas sustitutivas enumeradas en la tabla de la FDA con la supervivencia general.

Métodos: este estudio transversal de la Tabla de puntos finales sustitutos de la FDA se realizó en mayo de 2019. Se extrajeron todas las medidas sustitutivas enumeradas en la tabla de la FDA como apropiadas para la aprobación acelerada o regular para el cáncer de mama. Identificamos estudios que evaluaban la correlación del beneficio del tratamiento en el sustituto con el beneficio del tratamiento en la supervivencia general (SG) y extrajimos los resultados del análisis de correlación.

Resultados: en el sitio web de la FDA se enumeraron cinco criterios de valoración sustitutivos para el cáncer de mama: tasas de respuesta patológica completa (pCR), supervivencia sin eventos (EFS), supervivencia sin enfermedades (DFS), tasas de respuesta objetivas (ORR) y supervivencia sin progresión (PFS), de los cuales pCR se enumeró como apropiado solo para aprobación acelerada, mientras que el resto se consideró apropiado para aprobación acelerada o regular. Ningún estudio de correlación evaluó la correlación de los efectos del tratamiento en EFS con la de SG. Los resultados de los estudios de correlación que evalúan pCR, DFS, ORR y PFS sugieren que los efectos del tratamiento en ninguna de estas medidas sustitutivas se correlacionaron fuertemente con los efectos del tratamiento en la SG (r <0,85 o R2 <0,7, excepto el DFS en el cáncer de mama temprano HER2 positivo (R2 = 0.75).

Interpretación: utilizando el cáncer de mama como ejemplo, evaluamos la evidencia subyacente a los criterios de valoración sustitutivos para tumores sólidos enumerados en la Tabla de criterios de valoración sustitutivos de la FDA y encontramos correlaciones débiles o faltantes de los efectos del tratamiento en estos sustitutos con los efectos del tratamiento en la SG. Las medidas sustitutivas deben ser predictivas del beneficio clínico para ser útiles para respaldar la aprobación regular de la FDA.

Fondos: el trabajo en este proyecto fue financiado por Arnold Ventures. El Dr. Kesselheim también cuenta con el apoyo del Centro Harvard-MIT para Ciencias Regulatorias. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño y la realización del estudio; recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos; preparación, revisión o aprobación del manuscrito; y la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.

El estudio original:

Gyawali B, Hey SP, Kesselheim AS. Evaluating the evidence behind the surrogate measures included in the FDA's table of surrogate endpoints as supporting approval of cancer drugs. EClinicalMedicine. Published:April 13, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100332

Disponible en: https://bit.ly/34KBN7N