Diagnóstico genómico de enfermedades pediátricas raras en el Reino Unido e Irlanda
Entre los probandos* con trastornos del desarrollo graves, probablemente monogénicos y difíciles de diagnosticar, el análisis multimodal de los datos del genoma tuvo un buen poder diagnóstico, incluso después de intentos previos de diagnóstico. N Engl J Med. 12 de abril de 2023*Probando (proband) En genética médica y otros campos médicos, un probando o propósito es un tema particular que se estudia o se informa. En los árboles genealógicos, el probando se anota con un cuadrado o un círculo sombreado en consecuencia
Antecedentes
Los trastornos pediátricos incluyen una gama de condiciones genéticamente heterogéneas y altamente penetrantes susceptibles de enfoques de diagnóstico de todo el genoma. Encontrar un diagnóstico molecular es un desafío, pero puede tener profundos beneficios de por vida.
Métodos
Llevamos a cabo un estudio de secuenciación a gran escala que involucró a más de 13 500 familias con probandos* con trastornos del desarrollo graves, probablemente monogénicos y difíciles de diagnosticar de 24 servicios genéticos regionales en el Reino Unido e Irlanda. Se recopilaron datos fenotípicos estandarizados y se realizaron secuencias de exomas y análisis de micromatrices para investigar nuevas causas genéticas. Desarrollamos una tubería iterativa de análisis de variantes e informamos las variantes candidatas a los equipos clínicos para su validación e interpretación diagnóstica para informar la comunicación con las familias. Se realizaron análisis de regresión múltiple para evaluar los factores que afectan la probabilidad de diagnóstico.
Resultados
Se incluyeron en los análisis un total de 13.449 probandos. En promedio, informamos 1,0 variante candidata por trío de padres e hijos y 2,5 variantes por probando único. Con el uso de enfoques clínicos y computacionales para la clasificación de variantes, se realizó un diagnóstico en aproximadamente el 41 % de los probandos (5502 de 13 449), de los cuales el 76 % tenía una variante patogénica de novo. Otro 22 % de los probandos (2997 de 13 449) tenían variantes de significado incierto en genes que estaban fuertemente vinculados a trastornos del desarrollo monogénicos. El reclutamiento en un trío de padres e hijos tuvo el mayor efecto sobre la probabilidad de diagnóstico (odds ratio, 4,70; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 4,16 a 5,31). Los probandos tenían menos probabilidades de recibir un diagnóstico si nacían extremadamente prematuros (es decir, 22 a 27 semanas de gestación; razón de probabilidad, 0,39; IC del 95 %, 0,22 a 0,68),
Conclusiones
Entre los probandos* con trastornos del desarrollo graves, probablemente monogénicos y difíciles de diagnosticar, el análisis multimodal de los datos del genoma tuvo un buen poder diagnóstico, incluso después de intentos previos de diagnóstico.
Financiado por Health Innovation Challenge Fund y Wellcome Sanger Institute.
el trabajo original
Wright CF, Campbell P, Eberhardt RY, Aitken S, Perrett D, Brent S, Danecek P, Gardner EJ, Chundru VK, Lindsay SJ, Andrews K, Hampstead J, Kaplanis J, Samocha KE, Middleton A, Foreman J, Hobson RJ, Parker MJ, Martin HC, FitzPatrick DR, Hurles ME, Firth HV; DDD Study. Genomic Diagnosis of Rare Pediatric Disease in the United Kingdom and Ireland. N Engl J Med. 2023 Apr 12. doi: 10.1056/NEJMoa2209046.