Eficacia del imatinib para frenar la progresión inicial de la diabetes tipo 1

Resumen

Antecedentes: la diabetes tipo 1 es el resultado de la destrucción de células β mediada por autoinmunidad. El inhibidor de la tirosina quinasa imatinib podría afectar las vías inmunológicas y metabólicas relevantes, y los estudios preclínicos muestran que revierte y previene la diabetes. Nuestro objetivo fue evaluar la seguridad y eficacia de imatinib para preservar la función de las células β en pacientes con diabetes tipo 1 de aparición reciente.

Métodos: hicimos un ensayo de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Pacientes con diabetes tipo 1 de aparición reciente (<100 días desde el diagnóstico), de 18 a 45 años de edad, positivos para al menos un tipo de autoanticuerpo asociado a la diabetes y con un péptido C estimulado máximo de más de 0,2 nmol L -1 en una prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) se inscribieron en nueve centros médicos en los EE. UU. (n = 8) y Australia (n = 1). Los participantes fueron asignados al azar (2: 1) para recibir 400 mg de mesilato de imatinib (4 comprimidos recubiertos con película de 100 mg por día) o placebo durante 26 semanas mediante un esquema de asignación al azar bloqueado generado por computadora y estratificado por centro. Se enmascararon las asignaciones de tratamiento para todos los participantes y el personal del estudio, excepto los farmacéuticos, en cada centro clínico. El criterio de valoración principal fue la diferencia en la media del área bajo la curva (AUC) para la respuesta del péptido C en las primeras 2 h de un MMTT a los 12 meses en el grupo de imatinib frente al grupo de placebo, con el uso de un modelo ANCOVA ajustado por sexo, edad basal y péptido C basal, con observación adicional hasta los 24 meses. El análisis principal fue por intención de tratar (ITT). La seguridad se evaluó en todos los participantes asignados al azar. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT01781975.

Resultados: los pacientes fueron evaluados e inscritos entre el 12 de febrero de 2014 y el 19 de mayo de 2016. Se asignaron 45 pacientes para recibir imatinib y 22 para recibir placebo. Después de los retiros, se incluyeron 43 participantes en el grupo de imatinib y 21 en el grupo de placebo en el análisis ITT primario a los 12 meses. El estudio alcanzó su criterio de valoración principal: la diferencia media ajustada en el AUC del péptido C en 2 h a los 12 meses para el tratamiento con imatinib frente al placebo fue 0.095 (IC90% −0.003 a 0.191; p = 0.048, prueba de una cola). Este efecto no se mantuvo hasta los 24 meses. Durante el seguimiento de 24 meses, 32 (71%) de 45 participantes que recibieron imatinib tuvieron una gravedad de grado 2 o un evento adverso peor, en comparación con 13 (59%) de 22 participantes que recibieron placebo. Los eventos adversos más comunes (grado 2 de gravedad o peor) que difirieron entre los grupos fueron problemas gastrointestinales (seis [13%] participantes en el grupo de imatinib, principalmente náuseas, y ninguno en el grupo de placebo) e investigaciones de laboratorio adicionales (diez [22 %] participantes en el grupo de imatinib y dos [9%] en el grupo de placebo). Según el protocolo del ensayo, 17 (38%) participantes en el grupo de imatinib requirieron una modificación temporal en la dosificación del fármaco y seis (13%) interrumpieron permanentemente el imatinib debido a eventos adversos; cinco (23%) participantes en el grupo de placebo tuvieron modificaciones temporales en la dosificación y ninguno tuvo una interrupción permanente debido a eventos adversos.

Interpretación: un curso de 26 semanas de imatinib conservó la función de las células β a los 12 meses en adultos con diabetes tipo 1 de aparición reciente. Imatinib podría ofrecer un medio novedoso para alterar el curso de la diabetes tipo 1. Las consideraciones futuras son definir la dosis ideal y la duración del tratamiento, la seguridad y eficacia en los niños, el uso combinado con un fármaco complementario y la capacidad de imatinib para retrasar o prevenir la progresión a la diabetes en una población de riesgo; sin embargo, se requiere un control cuidadoso de posibles toxicidades.

Fondos: Fundación para la Investigación de la Diabetes Juvenil.

El estudio original:

Gitelman SE, Bundy BN, Ferrannini E, et al. Imatinib therapy for patients with recent-onset type 1 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology June 29, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00139-X.

Disponible en: https://bit.ly/3dzdvDl