Ivermectina en Terapéutica y COVID-19. : Guía viva de la OMS 3ra actualización
El panel de desarrollo de la guía recomienda no usar ivermectina en pacientes con covid-19 excepto en el contexto de un ensayo clínico, independientemente de la gravedad de la enfermedad o la duración de los síntomas. BMJ, 31 de marzo 2021
Resumen
Pregunta clínica ¿Cuál es el papel de las intervenciones farmacológicas en el tratamiento de pacientes con covid-19?
Nueva recomendación Una mayor atención a la ivermectina como posible tratamiento para el covid-19 desencadenó esta recomendación. El panel hizo una recomendación contra la ivermectina en pacientes con covid-19 independientemente de la gravedad de la enfermedad, excepto en el contexto de un ensayo clínico.
Recomendaciones previas (a) una fuerte recomendación contra el uso de hidroxicloroquina en pacientes con covid-19, independientemente de la gravedad de la enfermedad; (b) una fuerte recomendación contra el uso de lopinavir-ritonavir en pacientes con covid-19, independientemente de la gravedad de la enfermedad; (c) una fuerte recomendación de corticosteroides sistémicos en pacientes con covid-19 grave y crítico; (d) una recomendación condicional contra los corticosteroides sistémicos en pacientes con covid-19 no grave, y (e) una recomendación condicional contra remdesivir en pacientes hospitalizados con covid-19.
Cómo se creó esta guía Esta guía viva es de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y proporciona una guía actualizada sobre el covid-19 para informar las políticas y prácticas en todo el mundo. Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) brindó apoyo metodológico. Una revisión sistemática viva con análisis de redes informó las recomendaciones. Un grupo internacional de desarrollo de guías (GDG) de expertos en contenido, médicos, pacientes, un especialista en ética y metodólogos produjo recomendaciones siguiendo estándares para el desarrollo de guías confiables utilizando el enfoque Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).
Comprensión de la nueva recomendación No hay pruebas suficientes para aclarar en qué medida la ivermectina es útil o perjudicial para el tratamiento del covid-19, si es que la hay. Hubo un alto grado de incertidumbre en la evidencia acerca de la ivermectina sobre la mortalidad, la necesidad de ventilación mecánica, la necesidad de ingreso hospitalario, el tiempo hasta la mejoría clínica y otros resultados importantes para el paciente. Existe la posibilidad de daño con un mayor riesgo de eventos adversos que conducen a la interrupción del fármaco del estudio. Aplicando valores y preferencias predeterminados, el panel infirió que casi todos los pacientes bien informados querrían recibir ivermectina solo en el contexto de un ensayo aleatorizado, dado que la evidencia dejaba un grado muy alto de incertidumbre sobre efectos importantes.
Actualizaciones Esta es una pauta viva. Reemplaza las versiones anteriores (4 de septiembre, 20 de noviembre y 17 de diciembre de 2020) y reemplaza las Recomendaciones rápidas de BMJ sobre remdesivir publicadas el 2 de julio de 2020. Las versiones anteriores se pueden encontrar como suplementos de datos. Las nuevas recomendaciones se publicarán como actualizaciones de esta guía.
Nota para los lectores Esta es la cuarta versión (actualización 3) de la guía de vida (BMJ 2020; 370: m3379). Al citar este artículo, considere agregar el número de actualización y la fecha de acceso para mayor claridad.
Ivermectina
La ivermectina es relativamente barata y accesible, y algunos países ya han sido testigos de su uso generalizado en el tratamiento del covid-19; en otros países, existe una presión cada vez mayor para hacerlo. La ivermectina es un agente antiparasitario que interfiere con la función nerviosa y muscular de los helmintos al unirse a los canales de cloruro activados por glutamato9. Actualmente, carecemos de pruebas convincentes de un mecanismo de acción de la ivermectina en el covid-19; cualquier beneficio clínico observado sería inexplicable.
La evidencia que respalda la recomendación proviene de la revisión sistemática vinculada y el metanálisis en red.5 En comparación con los medicamentos anteriores evaluados como parte de esta guía viva (ver más abajo), actualmente hay muchos menos datos de ensayos clínicos aleatorizados ( ECA ) disponibles para la ivermectina. Los datos existentes sobre la ivermectina también tienen un grado de incertidumbre sustancialmente mayor, ya que los ensayos incluidos inscribieron a un número sustancialmente menor de pacientes con muchos menos eventos, en múltiples ensayos pequeños. La evidencia se describe en el recuadro 4.
Recuadro 4
Datos del ensayo de ivermectina
El metanálisis en red vivo (LNMA) combinó datos de 16 ECA con 2407 participantes.5 De los ensayos incluidos, el 75% examinó a pacientes con enfermedad no grave y el 25% incluyó pacientes tanto graves como no graves. Varios de los ensayos incluidos no informaron los resultados de interés. De los ensayos, el 25% se publicaron en revistas revisadas por pares, el 44% estaban disponibles como preprints y el 31% se completaron pero no se publicaron (tabla 1). Se excluyeron varios ensayos controlados cuasialeatorios. Ninguno de los ECA incluidos incluyó a niños menores de 15 años ni a mujeres embarazadas, pero no existe un fundamento que sugiera que responderían de manera diferente.
Tabla 1 Características de los ensayos incluidos para la ivermectina
|
Estudio |
Estado de publicación |
Registro |
Número de participantes |
Pais |
Edad media (años) |
% Masculino |
Severidad |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Ahmed, 2020 |
Publicado |
NR |
72 |
Bangladesh |
42,0 |
46,0 |
No severo |
|
Babalola, 2021 |
Preimpresión |
ISRCTN40302986 |
63 |
Nigeria |
44,3 |
69,4 |
No severo |
|
Bujari, 2021 |
Preimpresión |
NCT04392713 |
100 |
Pakistán |
40,5 |
84,8 |
No severo |
|
Chaccour, 2020 |
Publicado |
NCT04390022 |
24 |
España |
26,0 |
50,0 |
No severo |
|
Chachar, 2020 |
Publicado |
NR |
50 |
Pakistán |
41,8 |
62,0 |
No severo |
|
Elgazzar, 2020 |
Preimpresión |
NR |
400 |
Egipto |
57,1 |
70,3 |
No severo, severo |
|
Kirti, 2021 |
Preimpresión |
CTRI / 2020/08/027225 |
115 |
India |
52,5 |
72,3 |
No severo, severo |
|
Krolewiecki, 2020 |
Preimpresión |
NCT004381884 |
45 |
Argentina |
40,9 |
55,6 |
No severo |
|
Mahmud, 2020 |
Datos del registro de prueba |
NCT04523831 |
400 |
Bangladesh |
39,6 |
58,8 |
No severo |
|
Mohan, 2021 |
Preimpresión |
CTRI / 2020/06/026001 |
157 |
India |
35,3 |
88,8 |
No severo |
|
Niaee, 2020 |
Preimpresión |
IRCT 20200408046987N1 |
180 |
Iran |
56,0 |
50,0 |
No severo, severo |
|
Raad, 2020 |
Datos de un metanálisis |
ChiCTR2000033627 |
~ 100 |
Líbano |
NR |
NR |
No severo |
|
Rezai, 2021 |
Datos del metanálisis |
IRCT 20111224008507N3 |
~ 103 |
Iran |
NR |
NR |
No severo, severo |
|
Schwartz, 2021 |
Datos de los autores (no publicados) |
NCT04429711 |
94 |
Israel |
39,5 |
80,9 |
No severo |
|
López, 2021 |
Datos de los autores (no publicados) |
NCT04405843 |
398 |
Colombia |
37 |
40,5 |
No severo |
|
González, 2021 |
Preimpresión |
NCT04391127 |
106 |
México |
53 |
62,2 |
Tumba |
Características de los ensayos incluidos para la ivermectina
Aunque 16 ECA contribuyeron al resumen de las pruebas que informaron a este fármaco, solo cinco compararon directamente la ivermectina con la atención estándar e informaron la mortalidad.1011121314 De estos cinco ECA, dos tuvieron alto riesgo de sesgo debido al cegamiento inadecuado.1011 comenzó a inscribir y aleatorizar a los pacientes antes de que se publicara el protocolo, otro factor que contribuye a un mayor riesgo de sesgo.10 El impacto potencial del riesgo de sesgo se ejemplifica mediante análisis de subgrupos para la mortalidad basados en el riesgo de sesgo del ensayo. Como se muestra en el diagrama de bosque (fig.1), la estimación combinada de los cinco ECA que comparan directamente la ivermectina con la atención estándar sugiere una reducción de la mortalidad con la ivermectina, pero este efecto no es evidente si consideramos solo los ensayos con bajo riesgo de sesgo. (que en conjunto aportan casi dos tercios de la evidencia).
Este hallazgo aumenta el grado de incertidumbre con respecto al verdadero efecto de la ivermectina sobre la mortalidad. De acuerdo con la evidencia directa, se observa un fenómeno similar con la evidencia indirecta que compara la ivermectina con la atención estándar (mediante comparaciones con hidroxicloroquina y lopinavir-ritonavir). La evidencia indirecta que sugiere una reducción de la mortalidad con ivermectina se debe casi en su totalidad a un estudio que tiene un alto riesgo de sesgo debido a la falta de una descripción detallada del cegamiento o la asignación al azar y la falta de un protocolo de estudio disponible públicamente (figura no mostrada). 15
Además de las preocupaciones relacionadas con el riesgo de sesgo, existen preocupaciones graves relacionadas con la imprecisión del resultado de la mortalidad. Según GRADE, la imprecisión se evalúa con base tanto en un enfoque de intervalo de confianza como en una evaluación del tamaño de la información (número de evento), asegurando que haya información adecuada sobre la cual hacer juicios informados16. En este caso, a pesar de los intervalos de confianza que sugieren un beneficio con la ivermectina , el tamaño de la información es muy bajo. Para la mortalidad (e ignorando las preocupaciones relacionadas con el riesgo de sesgo discutidas anteriormente), hubo nueve muertes en los 511 pacientes asignados al azar a la ivermectina (1,76%) y 22 muertes en los 404 pacientes asignados al azar a la atención estándar (5,45%). Este es un número extremadamente pequeño de eventos en los que basar las conclusiones y muy por debajo del tamaño de información óptimo. Además, la evidencia que informa esta comparación proviene de múltiples ensayos pequeños, lo que se suma al riesgo de desequilibrios no reconocidos en los brazos del estudio. Dada la gran probabilidad de que el azar pueda estar desempeñando un papel en los hallazgos observados, el panel consideró que había una imprecisión muy grave, lo que redujo aún más la certeza general de los hallazgos.
Comprender la recomendación sobre la ivermectina
Recomendamos no usar ivermectina en pacientes con covid-19 excepto en el contexto de un ensayo clínico, independientemente de la gravedad de la enfermedad o la duración de los síntomas.
Equilibrio entre beneficio y daño: para los resultados más importantes, el panel consideró que la evidencia era de certeza muy baja. Una combinación de riesgo de sesgo grave e imprecisión muy grave contribuyó a una certeza muy baja de la evidencia de mortalidad, a pesar de una estimación puntual y un intervalo de confianza que parecen sugerir un beneficio con la ivermectina (recuadro 4). El panorama fue similar para otros resultados importantes, incluida la ventilación mecánica, el ingreso hospitalario, la duración de la hospitalización y la eliminación viral. La muy baja certeza de la evidencia fue un factor crítico en la recomendación. La ivermectina puede tener poco o ningún efecto sobre el tiempo hasta la mejoría clínica (evidencia de certeza baja) y puede aumentar el riesgo de efectos adversos que lleven a la interrupción del fármaco (evidencia de certeza baja). La recomendación de usar un medicamento solo en el contexto de un ensayo clínico es apropiada cuando hay evidencia de certeza muy baja y la investigación futura tiene un gran potencial para reducir la incertidumbre sobre los efectos de la intervención y hacerlo a un costo razonable.
Los análisis de subgrupos no indicaron ninguna modificación del efecto según la dosis. No fue posible examinar los subgrupos según la edad del paciente o la gravedad de la enfermedad debido a la insuficiencia de datos del ensayo. Por lo tanto, asumimos efectos similares en todos los subgrupos.
Valores y preferencias: el comité de revisión de la guía (GDG) infirió que casi todos los pacientes bien informados no querrían recibir ivermectina, dado que la evidencia dejaba un alto grado de incertidumbre en el efecto sobre los resultados críticos y existía la posibilidad de daños, como eventos adversos asociados con tratamiento. El panel no esperaba que hubiera mucha variación entre los pacientes en cuanto a valores y preferencias cuando se trataba de esta intervención.
Implicaciones de recursos, viabilidad, equidad y derechos humanos: aunque el costo de la ivermectina puede ser bajo por paciente, el panel del GDG expresó su preocupación por desviar la atención y los recursos de la atención que probablemente proporcione un beneficio como los corticosteroides en pacientes con covid-19 grave. y otras intervenciones de cuidados de apoyo. Además, el uso de ivermectina para el covid-19 desviaría el suministro de patologías para las que está claramente indicado, contribuyendo potencialmente a la escasez de fármacos, especialmente para los programas de control y eliminación de helmintos. Si se usan corticosteroides en el tratamiento del covid-19, aún se puede considerar el tratamiento empírico con ivermectina en áreas donde la estrongiloidiasis es endémica, aunque no para el tratamiento del covid-19 en sí.
La guía completa
Rochwerg B, Siemieniuk R A, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19 BMJ 2020; 370 :m3379 doi:10.1136/bmj.m3379 (actualización 3)31 de marzo de 2021
o la guía de OMS
World Health Organization. Therapeutics and COVID-19. Living guideline. 31 March 2021.
Recursos vinculados en este grupo de recomendaciones rápidas de BMJ
- Siemieniuk R, Rochwerg B, Agoritsas T, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19 [Update 2]. BMJ 2020;370:m3379, doi:10.1136/bmj.m3379
- World Health Organization. Therapeutics and COVID-19. Living guideline. 17 Dec 2020. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/337876/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2020.1-eng.pdf
- Siemieniuk RAC, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis [Update 2]. BMJ 2020;370:m2980, doi:10.1136/bmj.m2980
- Preprint data for update 2 are available in the appendix of the WHO living guideline
- Izcovich A, Siemieniuk RAC, Bartoszko JJ, et al. Adverse effects of remdesivir, hydroxychloroquine, and lopinavir/ritonavir when used for COVID-19: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Preprint available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.16.20232876v1
- Lamontagne F, Agoritsas T, Siemieniuk R, Rochwerg B, Bartoszko J, Askie L et al. A living WHO guideline on drugs to prevent covid-19 BMJ 2021; 372 :n526
- MAGICapp (https://app.magicapp.org/#/guideline/nBkO1E)