Limitaciones del tiempo a la progresión de la enfermedad como desenlace en el mieloma

Esta investigación encontró que el tiempo a la progresión de la enfermedad se caracteriza de manera deficiente en los ensayos de mieloma múltiple, ya que casi ningún estudio identifica si los eventos de progresión son bioquímicos o clínicos. Los resultados muestran que este desenlace es un mal sustituto de la sobrevida general en esta enfermedad, especialmente en los casos recién diagnosticados. Blood, 15 de noviembre de 2022.

Resumen

Introducción: el uso de criterios de valoración alternativos, como la supervivencia libre de progresión (SLP) y otros criterios de valoración de tiempo hasta el evento (TE), es común en los ensayos clínicos de mieloma múltiple (MM). Sin embargo, la validez de estos criterios de valoración alternativos como sustitutos de la supervivencia global (SG) no se ha probado de forma consistente en la mayoría de los tumores malignos, incluido el MM, y requiere más investigación. Además, las recaídas en el MM pueden ocurrir clínicamente (con aparición de nuevas lesiones líticas o enfermedad extramedular) o bioquímicamente, con aumento de una proteína monoclonal. Dado que la progresión clínica puede ser más relevante desde el punto de vista pronóstico que la progresión bioquímica asintomática, es importante que los ensayos clínicos incluyan la naturaleza de la progresión como parte de sus resultados. Para todos los ensayos aleatorizados que utilizaron una variable principal o coprimaria de tiempo hasta el evento, como la SLP, sobrevida libre de eventos y el tiempo hasta la progresión, evaluamos si la progresión se informó como una progresión bioquímica o una progresión clínica y si un beneficio en la SLP se tradujo en un beneficio en la SG tras un seguimiento prolongado. También realizamos un análisis de subrogación de SLP por SG en estos ensayos para evaluar la fuerza de la subrogación.

Métodos: se realizaron búsquedas en tres bases de datos (MEDLINE/PubMed, Embase y Cochrane Registry of Controlled Trials) para todos los ECA en MM de 2005 a 2019. Los objetivos principales de este estudio fueron dos, evaluar la proporción de ECA que utilizan desenlaces de tiempo hasta el evento, los criterios de valoración que informaron si la progresión era bioquímica o clínica, y para evaluar la fuerza de la subrogación de la SLP a la SG para todos los ECA que utilizaron la SLP como criterio de valoración principal o coprimario. Usamos una regresión lineal no ajustada para evaluar la asociación entre SG y SLP para estudios que informaron números concurrentes en el tiempo, o para estudios que informaron SG en un seguimiento posterior, y para calcular el coeficiente de determinación (R2). También calculamos los coeficientes de correlación de Pearson y los intervalos de confianza del 95% para los coeficientes de correlación. Clasificamos la fuerza de la asociación como débil (r ≤ 0,7), media (r > 0,7 a r < 0,85) y fuerte (r ≥ 0,85).

Resultados: la estrategia de búsqueda inicial arrojó 1171 resultados. Después de buscar resúmenes de congresos y excluir duplicados o estudios que no cumplían con los criterios de inclusión, se incluyeron 151 ECA discretos. Cuando se substratificó solo para aquellos ensayos que evaluaban principalmente los puntos finales de tiempo hasta el evento, se identificó un total de 88 estudios, de los cuales 67 tenían SLP como punto final primario o coprimario. Un total de 45 estudios incluyeron HR para SLP y SG, lo que permitió el análisis de regresión. Solo se encontró un estudio que describió si los eventos de progresión fueron bioquímicos o clínicos. Dos estudios adicionales informaron el tiempo transcurrido hasta el primer evento esquelético y la reversión de la insuficiencia renal, respectivamente, pero no diferenciaron claramente entre la progresión bioquímica y clínica. Entre los 45 estudios en los que se pudo evaluar la correlación, el R2 del modelo de regresión sugirió que el 45% de la varianza de la SG se explicaba por la SLP. La correlación entre la SLP y la SG fue de 0,67 (IC95 %: 0,47-0,81), lo que indica una asociación débil de la SLP con la SG.

Para los estudios de pacientes con diagnóstico reciente (n = 21), el 39 % de la variación en la SG se debió a cambios en la SLP. La correlación entre la SLP y la SG fue de 0,63 (IC95 %: 0,27-0,83), lo que indica una asociación débil de la SLP con la SG. En los estudios de MM recidivante/refractario (n=20), el 60 % de la variación en la SG se debió a cambios en la SLP. La correlación entre la SLP y la SG fue de 0,77 (IC95 %: 0,49-0,91), lo que indica una asociación media de la SLP con la SG.

Conclusión: demostramos que la SLP se caracteriza de manera deficiente en los ensayos de MM, y casi ningún ensayo identifica si los eventos de progresión son bioquímicos o clínicos. Nuestros resultados muestran que la SLP es un mal sustituto de la SG en el MM, especialmente para la enfermedad recién diagnosticada. Esta revisión destaca la necesidad de un informe más completo de las características de progresión para establecer la magnitud del beneficio clínico para nuestros pacientes. Si bien reconocemos las tremendas mejoras en los resultados de los pacientes con MM con el marco actual de ensayos, destacamos que las diferencias en la SLP no predicen de manera confiable las diferencias en la SG, e instamos a la precaución en los intentos de establecer la subrogación de otros resultados, como la enfermedad residual medible con SLP.

El estudio original:

Etekal T, Koehn K, Sborov DW, et al. Time to Event Surrogate Endpoints in Multiple Myeloma Randomized Trials from 2005-2019: A Surrogacy Analysis. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 5047–5049. https://doi.org/10.1182/blood-2022-163855

Disponible en: https://bit.ly/3YjAnwG

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