Malformaciones congénitas asociadas a los fármacos antiepilépticos

Se estudiaron los medicamentos de uso más frecuente en monoterapia para identificar el riesgo de cada fármaco y de cada dosis sobre el desarrollo del feto.

The Lancet Neurology, 18 de abril de 2018

Resumen

Antecedente: la evidencia del riesgo teratogénico comparativo de los fármacos antiepilépticos es insuficiente, particularmente en relación con la dosis utilizada. Por lo tanto, nuestro objetivo fue comparar la aparición de malformaciones congénitas mayores después de la exposición prenatal a los ocho fármacos antiepilépticos más comúnmente usados ​​en monoterapia.

Métodos: hicimos un estudio longitudinal y prospectivo de cohortes basado en el registro internacional EURAP. Incluimos datos de embarazos en mujeres que estuvieron expuestas a monoterapia con fármacos antiepilépticos en el momento de la concepción, identificadas prospectivamente en 42 países que contribuyen a EURAP. Los datos de seguimiento se obtuvieron después de cada trimestre, en el nacimiento y 1 año después del nacimiento. El objetivo principal fue comparar el riesgo de malformaciones congénitas mayores evaluadas en 1 año después del nacimiento en descendientes expuestos prenatalmente a uno de los ocho fármacos antiepilépticos comúnmente utilizados (carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, topiramato y valproato) y, cuando se pudo identificar una dependencia de la dosis, para comparar los riesgos con diferentes rangos de dosis. Se utilizó regresión logística para hacer comparaciones directas entre los tratamientos, después del ajuste para posibles factores de confusión y de pronóstico.

Resultados: entre el 20 de junio de 1999 y el 20 de mayo de 2016, 7555 embarazos prospectivos cumplieron con los criterios de elegibilidad. De los elegibles, 7355 embarazos fueron expuestos a uno de los ocho fármacos antiepilépticos para los cuales la prevalencia de malformaciones congénitas mayores fue: 142 (10.3%) de 1.381 embarazos para valproato, 19 (6.5%) de 294 para fenobarbital, ocho (6.4%) de 125 para fenitoína, 107 (5.5%) de 1957 para carbamazepina, seis (3.9%) de 152 para topiramato, diez (3.0%) de 333 para oxcarbazepina, 74 (2.9%) de 2514 para lamotrigina, y 17 (2.8%) de 599 para levetiracetam. La prevalencia de malformaciones congénitas mayores aumentó con la dosis en el momento de la concepción para carbamazepina (p = 0.0140), lamotrigina (p = 0.0145), fenobarbital (p = 0.0390) y valproato (p <0 · 0001 ) Después del ajuste, el análisis multivariable mostró que la prevalencia de malformaciones congénitas mayores fue significativamente mayor para todas las dosis de carbamazepina y valproato, así como para el fenobarbital en dosis de más de 80 mg / día que para lamotrigina en dosis de 325 mg / día o menos. El valproato a dosis de 650 mg / día o menos también se asoció con un mayor riesgo de malformaciones congénitas mayores en comparación con levetiracetam a dosis de 250-4000 mg / día (odds ratio [OR] 2.43, IC95% 1.30-4.55; p = 0.0069). La carbamazepina en dosis de más de 700 mg / día se asoció con un mayor riesgo de malformaciones congénitas mayores en comparación con levetiracetam a dosis de 250-4000 mg / día (OR 2.41, IC95% 1.33-4 · 38; p = 0.0055) y oxcarbazepina en dosis de 75-4500 mg / día (2.37, 1.17-4.80; p = 0.0169).

Interpretación: los diferentes fármacos antiepilépticos en sus diversas dosis tienen diferentes riesgos teratogénicos. Los riesgos de malformación congénita mayor asociados con lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina estuvieron dentro del rango reportado en la literatura para descendientes no expuestos a fármacos antiepilépticos. Estos hallazgos facilitan la selección racional de estos fármacos, teniendo en cuenta los riesgos comparativos asociados con las alternativas de tratamiento. Los datos para topiramato y fenitoína deben interpretarse con cautela debido al pequeño número de exposiciones en este estudio.

Financiación: Bial, Eisai, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, UCB, la Fundación Epilepsia de los Países Bajos y el Consejo del Condado de Estocolmo.

El estudio original:

Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al, for the EURAP Study Group. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. The Lancet Neurology 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30107-8

Disponible en: http://bit.ly/2K1x9Yd