Mecanismos y manejo de la pérdida de respuesta a la terapia anti-TNF en pacientes con enfermedad de Crohn

Resumen

Antecedentes: Buscamos informar la efectividad de infliximab y adalimumab durante los primeros 3 años de tratamiento y definir los factores que predicen el fracaso del tratamiento anti-TNF y las estrategias que previenen o mitigan la pérdida de respuesta.

Métodos: La terapia anti-TNF personalizada en la enfermedad de Crohn (PANTS) es un estudio de cohorte observacional prospectivo, multicéntrico y realizado en todo el Reino Unido que informa las tasas de eficacia de infliximab y adalimumab en pacientes sin experiencia previa con anti-TNF con enfermedad de Crohn luminal activa de 6 años o más. Al final del primer año, se invitó a los sitios a inscribir a los participantes que aún recibían el fármaco del estudio en el estudio de extensión PANTS de 2 años. Estimamos las tasas de remisión en toda la cohorte al final de los años 1, 2 y 3 del estudio utilizando una técnica de supervivencia modificada con pruebas de permutación. Se utilizaron análisis de regresión multivariable y supervivencia para identificar factores asociados con la pérdida de respuesta en pacientes que habían respondido inicialmente a la terapia anti-TNF y con inmunogenicidad. La pérdida de respuesta se definió en pacientes que inicialmente respondieron a la terapia anti-TNF al final de la inducción y que posteriormente desarrollaron actividad sintomática que justificaba un aumento de la terapia con esteroides, inmunomoduladores o anti-TNF, cirugía reseccional o salida del estudio debido a fracaso del tratamiento. Este estudio se registró en ClinicalTrials.gov, NCT03088449, y ahora está completo.

Resultados: Entre el 19 de marzo de 2014 y el 21 de septiembre de 2017, 389 (41 %) de 955 pacientes tratados con infliximab y 209 (32 %) de 655 tratados con adalimumab en el estudio PANTS ingresaron al estudio de extensión PANTS (edad media 32,5 años [RIC 22,1–46,8], 307 [51%] de 598 eran mujeres y 291 [49%] eran hombres). La proporción estimada de pacientes en remisión al final de los años 1, 2 y 3 fue, para infliximab, 40,2 % (IC 95 %: 36,7–43,7), 34,4 % (29,9–39 0), y 34,7% (29,8–39,5), y para adalimumab 35,9% (IC 95% 31,2–40,5), 32,9% (26,8–39,2 ) y 28,9% (21,9–36,3), respectivamente. Las concentraciones óptimas del fármaco en la semana 14 para predecir la remisión en cualquier momento posterior fueron de 6,1 a 10,0 mg/l para infliximab y de 10,1 a 12,0 mg/l para adalimumab. Después de excluir a los pacientes que no tuvieron respuesta primaria, las proporciones estimadas de pacientes que tuvieron pérdida de respuesta en los años 1, 2 y 3 fueron, para infliximab, 34,4% (IC 95% 30,4–38,2), 54 ·5% (49,4–59,0) y 60,0% (54,1–65,2), y para adalimumab 32,1% (26,7–37,1), 47,2% ( 40,2–53,4) y 68,4% (50,9–79,7), respectivamente. En el análisis multivariable, la pérdida de respuesta en los años 2 y 3 para pacientes tratados con infliximab y adalimumab fue predicha por las bajas concentraciones del fármaco anti-TNF en la semana 14 (infliximab: índice de riesgo [HR] por cada aumento de diez veces en la concentración del fármaco 0· 45 [IC 95% 0,30–0,67], adalimumab: 0,39 [0,22–0,70]). Para los pacientes tratados con infliximab, la pérdida de respuesta también se asoció con el sexo femenino (frente al sexo masculino; HR 1,47 [IC 95% 1,11–1,95]), obesidad (frente a no obesos 1,62 [1,08 –2,42]), recuento inicial de glóbulos blancos (1,06 [1,02–1,11) por aumento de 1 × 109 de células por litro) y cuartil de dosis de tiopurina. Entre los pacientes tratados con adalimumab, la posesión de la variante de riesgo HLA-DQA1*05 se asoció con la pérdida de respuesta (HR 1,95 [IC 95% 1,17–3,25]). Al final del año 3, la proporción estimada de pacientes que desarrollaron anticuerpos antifármaco asociados con concentraciones indetectables del fármaco fue del 44,0% (IC del 95%: 38,1–49,4) entre los pacientes tratados con infliximab y del 20,3% (13,8–26,2) entre los tratados con adalimumab. El desarrollo de anticuerpos antifármaco asociados con concentraciones indetectables del fármaco se asoció significativamente con el tratamiento sin el uso concomitante de inmunomoduladores para ambos grupos (HR para el uso de inmunomoduladores: infliximab 0,40 [IC 95% 0,31–0,52], adalimumab 0, 42 [IC del 95 %: 0,24–0,75]), y con portador de la variante de riesgo HLA-DQA1*05 para infliximab (HR para portador de la variante de riesgo: infliximab 1,46 [1,13–1,88]) pero no para adalimumab (HR 1,60 [0,92–2,77]). El uso concomitante de un inmunomodulador antes o el día de comenzar con infliximab se asoció con un mayor tiempo sin el desarrollo de anticuerpos antifármaco asociados con concentraciones de fármaco indetectables en comparación con el uso de infliximab solo (HR 2,87 [IC 95% 2,20– 3,74]) o la introducción de un inmunomodulador después del inicio del anti-TNF (1,70 [1,11–2,59]). En los años 2 y 3, 16 (4%) de 389 pacientes tratados con infliximab y 11 (5%) de 209 tratados con adalimumab tuvieron eventos adversos que llevaron a la retirada del tratamiento. Nueve (2%) pacientes tratados con infliximab y dos (1%) de los tratados con adalimumab tuvieron infecciones graves en los años 2 y 3.

Interpretación: Sólo alrededor de un tercio de los pacientes con enfermedad de Crohn luminal activa tratados con un fármaco anti-TNF lograron remisión al final de 3 años de tratamiento. Las bajas concentraciones del fármaco al final del período de inducción predicen la pérdida de respuesta hacia el tercer año de tratamiento, lo que sugiere que concentraciones más altas del fármaco durante el primer año de tratamiento, particularmente durante la inducción, podrían conducir a mejores resultados a largo plazo.

El artículo original:

Chanchlani N, Lin S, Bewshea C, et al. Mechanisms and management of loss of response to anti-TNF therapy for patients with Crohn's disease: 3-year data from the prospective, multicentre PANTS cohort study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology  April 16, 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(24)00044-X

Disponible en: https://n9.cl/yl5xu