Nuevos anticuerpos monoclonales para el asma: resultados poco alentadores

1) Risankizumab, un monoclonal anti-interleukina 23 que empeora el control del asma

Antecedentes: la interleucina-23 se ha relacionado con la inflamación de las vías respiratorias mediada por citocinas tipo 2 y tipo 17. No está claro si apuntar a la interleucina-23 en el tratamiento del asma mejora el control de la enfermedad y reduce la inflamación de las vías respiratorias.

Métodos: realizamos un ensayo de fase 2a, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas, de grupos paralelos para evaluar la eficacia y seguridad de risankizumab, un anticuerpo monoclonal antiinterleucina-23p19, en adultos con asma grave. Los pacientes fueron asignados a recibir 90 mg de risankizumab o placebo, administrados por vía subcutánea una vez cada 4 semanas. El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido hasta el primer empeoramiento del asma. El empeoramiento del asma se definió como el deterioro desde el inicio en 2 o más días consecutivos; Se consideró que el deterioro era una disminución de al menos un 30% en el flujo espiratorio máximo de la mañana o un aumento desde el valor inicial de al menos un 50% en el número de inhalaciones de medicación de rescate en un período de 24 horas (equivalente a al menos cuatro inhalaciones adicionales ), una exacerbación grave del asma o un aumento de 0,75 o más puntos en el Cuestionario de control del asma de 5 ítems (ACQ-5; las puntuaciones van de 0 a 6, y las puntuaciones más altas indican menos control). Los puntos finales secundarios fueron la tasa anualizada de empeoramiento del asma, la tasa anualizada de exacerbaciones graves, la puntuación ACQ-5 y el volumen espiratorio forzado en 1 segundo. Los puntos finales exploratorios se evaluaron con el uso de análisis citológico de esputo y análisis de expresión génica, y se evaluó la seguridad.

Resultados: un total de 105 pacientes recibieron risankizumab y 109 recibieron placebo. Las características clínicas de los pacientes fueron similares en los dos grupos. El tiempo hasta el primer empeoramiento del asma fue más corto con risankizumab que con placebo (mediana, 40 días frente a 86 días; razón de riesgo, 1,46; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,05 a 2,04; P = 0,03). El cociente de tasas de empeoramiento anualizado del asma con risankizumab en comparación con placebo fue 1,49 (IC95% 1,12 a 1,99), y el cociente de tasas de exacerbaciones graves fue 1,13 (IC95% 0,75 a 1,70). El análisis de la vía transcriptómica del esputo mostró que los genes implicados en la activación de las células asesinas naturales y las células T citotóxicas y la activación de los factores de transcripción T helper tipo 1 y T helper tipo 17 estaban regulados negativamente por risankizumab. No se asociaron problemas de seguridad con la terapia con risankizumab.

Conclusiones: el tratamiento con risankizumab no fue beneficioso en el asma grave. El tiempo transcurrido hasta el primer empeoramiento del asma fue más corto y la tasa anualizada de empeoramiento del asma fue mayor con risankizumab que con placebo. (Financiado por AbbVie y Boehringer Ingelheim; número ClinicalTrials.gov, NCT02443298).

El artículo original:

Brightling CE, Nair P, Cousins DJ, et al. Risankizumab in Severe Asthma — A Phase 2a, Placebo-Controlled Trial. N Engl J Med 2021; 385:1669-1679. DOI: 10.1056/NEJMoa2030880

Disponible en: https://bit.ly/3GFeor1

2) Itepekimab, un monoclonal anti interleukina-33, en un ensayo de difícil interpretación

Antecedentes: los anticuerpos monoclonales dirigidos a IgE, interleukinas 4 y 13, e interleukina-5 son efectivos en el tratamiento del asma tipo 2 grave, pero se necesitan nuevos objetivos. Itepekimab es un nuevo anticuerpo monoclonal contra la interleucina-33, una  alarmina que actúa en pasos previos a los de estas citoquinas. No está clara la eficacia y seguridad de itepekimab como monoterapia, así como en combinación con dupilumab, en pacientes con asma.

Métodos: en un ensayo de fase 2, asignamos aleatoriamente, en una proporción de 1: 1: 1: 1, adultos con asma moderada a grave que recibían glucocorticoides inhalados más betaagonistas de acción prolongada (LABA) para recibir itepekimab subcutáneo (en una dosis de 300 mg), itepekimab más dupilumab (ambos a 300 mg; terapia de combinación), dupilumab (300 mg) o placebo cada 2 semanas durante 12 semanas. Después de la aleatorización, los LABA se suspendieron en la semana 4 y los glucocorticoides inhalados se redujeron gradualmente durante las semanas 6 a 9. El criterio de valoración principal fue un evento que indica una pérdida del control del asma, evaluado en el grupo de itepekimab y el grupo de combinación, en comparación con el grupo placebo. Los puntos finales secundarios y otros incluyeron la función pulmonar, el control del asma, la calidad de vida, los biomarcadores de tipo 2 y la seguridad.

Resultados: un total de 296 pacientes fueron aleatorizados. A las 12 semanas, se produjo un evento que indicaba una pérdida del control del asma en el 22% de los pacientes del grupo de itepekimab, el 27% de los del grupo de combinación y el 19% de los del grupo de dupilumab, en comparación con el 41% de los en el grupo placebo; los odds ratios correspondientes en comparación con el placebo fueron los siguientes: en el grupo de itepekimab, 0,42 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,20 a 0,88; P = 0,02); en el grupo de combinación, 0,52 (IC95% 0,26 a 1,06; P = 0,07); y en el grupo de dupilumab, 0,33 (IC95% 0,15 a 0,70). En comparación con el placebo, el volumen espiratorio forzado en 1 segundo antes del uso del broncodilatador aumentó con las monoterapias de itepekimab y dupilumab, pero no con la terapia de combinación. El tratamiento con itepekimab mejoró el control del asma y la calidad de vida, en comparación con el placebo, y dio lugar a una mayor reducción del recuento medio de eosinófilos en sangre. La incidencia de eventos adversos fue similar en los cuatro grupos de ensayos.

Conclusiones: el bloqueo de la interleucina-33 con itepekimab provocó una menor incidencia de eventos que indicaban una pérdida del control del asma que el placebo y una mejoría de la función pulmonar en pacientes con asma de moderada a grave. (Financiado por Sanofi y Regeneron Pharmaceuticals; número ClinicalTrials.gov, NCT03387852).

Comentario:

En estos pacientes adultos con asma moderada a severa, tratados con corticoides inhalados + LABA, se comparó la suspensión del LABA más la reducción gradual de los corticoides en el grupo control, con la misma estrategia más el agregado de uno o dos anticuerpos monoclonales. Es decir, no se agrega el monoclonal sobre el mejor tratamiento previo del asma, sino que se reduce la medicación básica para probar el efecto del nuevo fármaco sobre el posible empeoramiento inducido por esta reducción. Esta manera de actuar no reproduce una estrategia terapéutica razonable, y el valor real del fármaco nuevo queda sin definir.

El artículo original:

Wechsler ME, Ruddy MK, Pavord ID,et al. Efficacy and Safety of Itepekimab in Patients with Moderate-to-Severe Asthma. N Engl J Med 2021; 385:1656-1668. DOI: 10.1056/NEJMoa2024257

Disponible en: https://bit.ly/3pTpQtd