Opciones terapéuticas para la viruela símica: síntesis de evidencia. Revisión rápida, septiembre del 2022

Contexto

La viruela símica se manifiesta con erupción o lesiones cutáneas que suelen concentrarse en la cara, las palmas y las plantas. Es una zoonosis viral causada por el virus de la viruela símica, que pertenece al género Ortopoxvirus, el mismo que incluye al virus variola (causante de la viruela). Los datos y los resultados de investigación generados durante una emergencia para la salud pública como la viruela símica deben sintetizarse, evaluarse e interpretarse con rapidez para que el personal de salud, los tomadores de decisiones y otros actores clave dispongan de evidencia para apoyar las decisiones en la práctica clínica y el diseño de políticas de salud, incluido el manejo clínico de las personas, el acceso a intervenciones terapéuticas y el refuerzo de las cadenas de suministro. Además, obtener una respuesta rápida a la pregunta de si una intervención en particular es segura y eficaz puede apoyar a los investigadores involucrados en los ensayos clínicos en curso a cambiar el enfoque y orientarse hacia alternativas más prometedoras. La guía de respuesta rápida1 publicada en junio del 2022 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre el uso de antivirales para el manejo de pacientes con viruela símica recomienda utilizarlos en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que recopilen datos clínicos y resultados estandarizados para aumentar con rapidez la generación de evidencia sobre la seguridad y eficacia. Cuando esto no es posible, la OMS recomienda el uso excepcional de los fármacos antivirales en el marco de uso de emergencia monitoreado de intervenciones no registradas y experimentales (MEURI, por su sigla en inglés), 2 que es el marco ético para el uso de emergencia, fuera de una investigación, de una intervención cuya seguridad y eficacia no han sido probadas. Este marco ético puede corresponder a distintas categorías regulatorias según el contexto de cada país, o puede ser necesario modificar las categorías regulatorias existentes con el fin de aplicarlo (recuadro R1).

Recuadro R1. Marco MEURI para el uso ético, en emergencias de salud, de intervenciones no probadas y fuera de una investigación Los ensayos clínicos aleatorizados son la manera idónea de averiguar si una intervención es segura y eficaz, más aún en una emergencia de salud en la que urge encontrar alternativas terapéuticas. Sin embargo, en las emergencias de salud en las que no hay tratamientos seguros y eficaces se cuestiona el uso, fuera de un ámbito de investigación, de intervenciones que no han sido probadas con miras a un posible beneficio de los pacientes. Si bien las intervenciones que no se han probado como seguras y eficaces normalmente solo se ofrecen en el contexto de investigaciones, con las debidas salvaguardas a las personas que las reciben, en las emergencias este uso excepcional es éticamente aceptable si se cumplen los cuatro criterios de lo que se conoce como el marco de uso de emergencia monitoreado de intervenciones no registradas y experimentales (MEURI, por su sigla en inglés).

1. Justificación: si no es posible iniciar un ensayo clínico de inmediato, la evidencia preliminar debe sustentar el uso en la medida en que los beneficios posibles de la intervención superan a los riesgos.

2. Supervisión ética y regulatoria: se debe obtener aprobación previa de un comité de ética de la investigación y de la autoridad regulatoria nacional, y ambos deben monitorear el uso para asegurar que se cumplan los otros criterios éticos.

3. Consentimiento informado: los pacientes deben decidir, de manera voluntaria, si quieren recibir la intervención no probada, a sabiendas de que puede no beneficiarlos e incluso dañarlos.

4. Contribución a la generación de evidencia: se deben recoger los datos cruciales que puedan proporcionar información sobre la seguridad y la eficacia de la intervención, para compartirlos enseguida con las autoridades y la comunidad científica.

Metodología Realizamos una revisión sistemática viva para lo cual utilizamos la plataforma Living OVerview of Evidence (L·OVE) para identificar los estudios a incluir. El objetivo fue identificar y evaluar todos los estudios disponibles sobre posibles intervenciones farmacológicas terapéuticas para la viruela símica con diseños que utilizaron al menos un comparador o grupo control. Las poblaciones objetivo incluyeron tanto adultos como niños expuestos o con diagnóstico de viruela símica confirmado o sospechoso. Se aplicó una evaluación de riesgo de sesgo a los ECA y los ensayos no aleatorizados (ENA) centrados en la aleatorización, la ocultación de la asignación, el cegamiento, la deserción u otros sesgos relevantes para las estimaciones del efecto. Se utilizará el enfoque GRADE para evaluar la certeza en el cuerpo de evidencia disponible para cada intervención incorporada a la revisión y se elaborarán cuadros con el resumen de los resultados.

Hallazgos clave

Opciones terapéuticas

• En la actualidad, hay cuatro antivirales (tecovirimat, brincidofovir, cidofovir y NIOCH-14) y la inmunoglobulina vaccinia intravenosa en desarrollo con potencial utilidad para el tratamiento de la viruela símica. Estos posibles tratamientos están destinados a reducir la propagación del virus en el cuerpo, prevenir la progresión y tratar formas graves de la enfermedad.

• El tecovirimat (SIGA®) es la única intervención aprobada de manera excepcional para tratar la viruela símica en el marco MEURI, que supone reconocer la ausencia de evidencia específica sobre su seguridad y eficacia. Esta aprobación corresponde a la nomenclatura regulatoria de acceso ampliado de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos de América (FDA, por su sigla en inglés),5 las provisiones para circunstancias excepcionales que implican un monitoreo continuo de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por su sigla en inglés) 6 y la licencia excepcional y temporal (por solo seis meses) de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) de Brasil. 7

• En relación con el tecovirimat, los ECA que notificaron resultados valoraron parámetros de farmacocinética y seguridad en personas sanas. A pesar de que los estudios no encontraron un incremento en el número de eventos adversos graves, la relación pacientes/eventos resultó insuficiente, por lo que se requiere más evidencia para este desenlace. El tecovirimat podría aumentar los eventos adversos leves, aunque la certeza resultó baja también por imprecisión, por lo que se requiere más información. No se notificaron otros desenlaces importantes como mortalidad y hospitalizaciones, entre otros.

• Existe un ECA registrado que valora el uso del brincidofovir en personas adultas sanas que aún no presenta resultados.

• La seguridad y la eficacia de los antivirales para el tratamiento de pacientes con viruela símica son aún inciertas, por lo que estas intervenciones no deben usarse fuera de ECA bien diseñados, tal como lo sugieren la OMS y los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades (CDC) por su sigla en inglés).

• Con base en la evidencia disponible, existe una justificación excepcional para el uso del tecovirimat en el marco MEURI en las jurisdicciones en las que no fuera posible ofrecer la intervención en el marco de una investigación y mientras se inician los ensayos clínicos. 8

Conclusiones

La Organización Panamericana de la Salud (OPS) hace seguimiento en todo momento de la evidencia en relación con cualquier posible intervención terapéutica. A medida que se disponga de nueva evidencia, la OPS la incorporará con rapidez y actualizará sus recomendaciones, sobre todo si dicha evidencia se refiere a grupos en situación de vulnerabilidad como la población infantil, las personas embarazadas o inmunocomprometidos, entre otros. En relación con el tecovirimat y el brincidofovir, en la actualidad existen registros de estudios de tipo ECA, ENA y estudios observacionales (estudios de una sola rama, registros de acceso ampliado y estudios observacionales) en fase de desarrollo, y solo algunos presentan resultados de seguridad y farmacocinética en personas adultas sanas. La evidencia disponible sugiere que el tecovirimat podría asociarse a un incremento en eventos adversos leves y, si bien no hubo eventos adversos graves en relación con el grupo control, se necesita más evidencia en relación con la seguridad del fármaco. Son necesarios datos nuevos relacionados con otras opciones terapéuticas y desenlaces de importancia desde la perspectiva de los pacientes. La guía de respuesta rápida publicada en junio del 2022 por la OMS sobre el uso de antivirales para el manejo de pacientes con viruela símica recomienda utilizarlos en ECA que recopilen datos clínicos y resultados estandarizados para aumentar con rapidez la generación de evidencia sobre la seguridad y eficacia. Cuando esto no es posible, los fármacos antivirales pueden utilizarse de manera excepcional en uso MEURI, que es el marco ético para el uso de emergencia, fuera de una investigación, de una intervención cuya seguridad y eficacia no han sido probadas, según el contexto regulatorio de cada país.

El documento completo en https://bit.ly/3LW3hNh