Plasma de convaleciente o inmunoglobulina hiperinmune para personas con covid‐19:  revisión sistemática continua

Antecedentes

El plasma de convaleciente y la inmunoglobulina hiperinmune pueden reducir la mortalidad en pacientes con enfermedades víricas respiratorias. Actualmente se están investigando en ensayos como posible tratamiento para la enfermedad por coronavirus 2019 (covid‐19). Se requiere un profundo conocimiento del conjunto de evidencia actual sobre los efectos beneficiosos y los riesgos.

Objetivos

Evaluar de manera continua, a medida que se disponga de más evidencia, si la transfusión de plasma de convaleciente o de inmunoglobulinas hiperinmunes es eficaz y segura en el tratamiento de personas con covid‐19.

Métodos de búsqueda

El 19 de agosto de 2020 se realizaron búsquedas en la Base de Datos de Investigación Global covid‐19 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en MEDLINE, en Embase, en el Registro Cochrane de Estudios de covid‐19, en la Base de Datos de Artículos de Investigación de covid‐19 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y en los registros de ensayos para identificar estudios completados y en curso.

Criterios de selección

Se siguió la metodología Cochrane estándar.

Se incluyeron estudios que evaluaban el plasma de convaleciente o la inmunoglobulina hiperinmune de personas con covid‐19, independientemente del diseño del estudio, la gravedad de la enfermedad, la edad, el sexo o el origen étnico.

Se excluyeron los estudios que incluían poblaciones con otras enfermedades por coronavirus, como el síndrome respiratorio agudo grave (SARS) o el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS), y los estudios que evaluaban la inmunoglobulina estándar.

Obtención y análisis de los datos

Se siguió la metodología Cochrane estándar.

Para evaluar el sesgo de los estudios incluidos, se utilizó la herramienta Cochrane “Risk of bias” 2.0 para ensayos controlados aleatorizados (ECA), la herramienta de Riesgo de sesgo en los estudios no aleatorizados de intervenciones (ROBINS‐I) para los estudios controlados no aleatorizados de intervenciones y los criterios de evaluación para estudios observacionales, proporcionados por el Grupo Cochrane de Cáncer infantil para estudios no controlados no aleatorizados de intervenciones. La certeza de la evidencia se evaluó con el método GRADE para los desenlaces siguientes: mortalidad por todas las causas en el momento del alta hospitalaria, mortalidad (tiempo transcurrido hasta el episodio), mejoría de los síntomas clínicos (siete, 15 y 30 días después de la transfusión), episodios adversos (EA) de grado 3 y 4, y episodios adversos graves (EAG).

Resultados principales

Esta es la segunda actualización continua de la revisión. Se incluyeron 19 estudios (dos ECA, ocho estudios controlados no aleatorizados de intervenciones, nueve estudios no controlados no aleatorizados de intervenciones) con 38 160 participantes, de los cuales 36 081 recibieron plasma de convaleciente. Dos ECA completos están a la espera de evaluación (publicados después del 19 de agosto de 2020). Se identificaron otros 138 estudios en curso que evalúan el plasma de convaleciente o la inmunoglobulina hiperinmune, de los cuales 73 son aleatorizados (en un registro de estudio se notificó que tres de ellos ya se habían completado, pero sin resultados). No se identificaron estudios completados que evaluaran la inmunoglobulina hiperinmune.

No se incluyeron datos de los estudios controlados no aleatorizados de intervenciones en la síntesis de los datos debido al riesgo crítico de sesgo. La certeza general de la evidencia fue baja a muy baja debido a las limitaciones de los estudios y a que los resultados incluyeron posibles efectos beneficiosos y perjudiciales.

Efectividad del plasma de convaleciente para personas con covid‐19

Se incluyeron los resultados de dos ECA (ambos interrumpidos de forma precoz) con 189 participantes, de los cuales 95 recibieron plasma de convaleciente. Los grupos de control recibieron atención estándar en el momento del tratamiento sin plasma de convaleciente.

No se sabe si el plasma de convaleciente disminuye la mortalidad por todas las causas en el momento del alta hospitalaria (riesgo relativo [RR] 0,55; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,22 a 1,34; un ECA, 86 participantes; evidencia de certeza baja).

No se sabe si el plasma de convaleciente disminuye la mortalidad (tiempo transcurrido hasta el episodio) (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,64; IC del 95%: 0,33 a 1,25; dos ECA, 189 participantes; evidencia de certeza baja).

El plasma de convaleciente puede dar lugar a poca o ninguna diferencia en la mejoría de los síntomas clínicos (es decir, la necesidad de asistencia respiratoria) a los siete días (RR 0,98; IC del 95%: 0,30 a 3,19; un ECA, 103 participantes; evidencia de certeza baja). El plasma de convaleciente puede aumentar la mejoría de los síntomas clínicos a los 15 días (RR 1,34; IC del 95%: 0,85 a 2,11; dos ECA, 189 participantes; evidencia de certeza baja), y a los 30 días (RR 1,13; IC del 95%: 0,88 a 1,43; dos estudios, 188 participantes; evidencia de certeza baja).

Ningún estudio informó sobre la calidad de vida.

Seguridad del plasma de convaleciente para personas con covid‐19

Se incluyeron los resultados de dos ECA, ocho estudios controlados no aleatorizados de intervenciones y nueve estudios no controlados no aleatorizados de intervenciones que evaluaron la seguridad del plasma de convaleciente. La notificación de los datos de seguridad y la duración del seguimiento fueron variables. Los estudios controlados notificaron los EA y los EAG sólo en los participantes que recibieron plasma de convaleciente. Algunos estudios, pero no todos, incluyeron la muerte como un EAG.

Los estudios no notificaron el grado de los EA. Catorce estudios (566 participantes) notificaron los EA de posible grado 3 o 4 de gravedad. La mayoría de estos EA fueron episodios alérgicos o respiratorios. No se sabe con certeza si el tratamiento con plasma de convaleciente afecta el riesgo de EA moderados a graves (evidencia de certeza muy baja).

Diecisiete estudios (35 944 participantes) evaluaron los EAG en 20 622 de los participantes. La mayoría de los participantes procedían de un estudio no controlado no aleatorizado de intervención (20 000 participantes), que notificó sobre los EAG durante las primeras cuatro horas y en el transcurso de siete días después de la transfusión. Hubo 63 muertes, 12 posiblemente y una probablemente relacionadas con la transfusión. Hubo 146 EAG en el transcurso de cuatro horas y 1136 EAG en el transcurso de los siete días después de la transfusión. En su mayoría estos episodios fueron alérgicos o respiratorios, trombóticos o tromboembólicos y cardíacos. No se sabe con certeza si el tratamiento con plasma de convaleciente da lugar a un aumento clínicamente relevante en el riesgo de EAG (evidencia de certeza baja).

Conclusiones de los autores

No se sabe si el plasma de convaleciente beneficia a las personas ingresadas en el hospital con covid‐19. Hubo información limitada sobre los EA de grado 3 y 4 para determinar el efecto del tratamiento con plasma de convaleciente sobre los EAG clínicamente relevantes. A falta de un grupo control, no es posible evaluar la seguridad relativa del tratamiento con plasma de convaleciente.

Aunque se hacen grandes esfuerzos para realizar investigaciones sobre la covid‐19, resulta problemático reclutar el número previsto de participantes en esos estudios. La finalización anticipada de los dos primeros ECA que investigaban el plasma de convaleciente, y la falta de datos de 20 estudios que se han completado o que se debían haber completado en el momento de esta actualización ilustran estos desafíos. Se debe dar prioridad a los estudios bien diseñados. Además, los estudios deben notificar los desenlaces de la misma manera y deben considerar la importancia de mantener la comparabilidad en cuanto a las cointervenciones administradas en todos los grupos de estudio.

Hay 138 estudios en curso que evalúan el plasma de convaleciente y la inmunoglobulina hiperinmune, de los cuales 73 son ECA (tres ya terminados). Esta es la segunda actualización continua de la revisión y se seguirá actualizando periódicamente. Estas actualizaciones podrían mostrar resultados diferentes a los descritos aquí.

La revisión

Chai KL, Valk SJ, Piechotta V, Kimber C, Monsef I, Doree C, Wood EM, Lamikanra AA, Roberts DJ, McQuilten Z, So-Osman C, Estcourt LJ, Skoetz N. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 12;10:CD013600. doi: 10.1002/14651858.CD013600.pub3. PMID: 33044747.

Disponible en https://bit.ly/3dmQceE