Puntajes de riesgo como desenlaces subrogados en los ensayos clínicos  para hipertensión pulmonar

Resumen

Antecedentes: centrarse en las mejoras a corto plazo en las puntuaciones de riesgo de múltiples componentes para la mortalidad en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) podría dar lugar a mejores resultados a largo plazo. El objetivo fue determinar si las puntuaciones de riesgo de HAP eran sustitutos adecuados para el empeoramiento clínico o los resultados de mortalidad en los ensayos clínicos aleatorios (ECA) de HAP.

Métodos: realizamos un metanálisis de datos de participantes individuales de ECA seleccionados de ensayos de PAH proporcionados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA). Calculamos el riesgo previsto utilizando las puntuaciones de riesgo COMPERA, COMPERA 2.0, FPHR no invasivo, REVEAL 2.0 y REVEAL Lite 2. El resultado primario de interés fue el tiempo hasta el empeoramiento clínico, un criterio de valoración compuesto compuesto por cualquiera de los siguientes eventos: muerte por todas las causas, hospitalización por empeoramiento de la PAH, trasplante de pulmón, septostomía auricular, interrupción del tratamiento del estudio (o retiro del estudio) por empeoramiento de la PAH , inicio de la terapia parenteral con análogos de prostaciclina, o disminución de al menos un 15 % en la distancia de caminata de 6 minutos desde el inicio, combinado con un empeoramiento de la clase funcional de la OMS desde el inicio o la adición de un tratamiento aprobado para la HAP. El resultado secundario de interés fue el tiempo hasta la mortalidad por todas las causas. Evaluamos la subrogación de estas puntuaciones de riesgo, parametrizadas como el logro de un estado de bajo riesgo a las 16 semanas, para mejorar el empeoramiento clínico a largo plazo y la supervivencia mediante marcos de mediación y metanálisis.

Resultados: de 28 ensayos recibidos de la FDA, tres ECA (AMBITION, GRIPHON y SERAPHIN; n=2508) tenían los datos necesarios para evaluar la subrogación a largo plazo. La edad media fue de 49 años (DE 16), 1956 (78 %) participantes eran mujeres, 1704 (68 %) se clasificaron como blancos y 280 (11 %) eran hispanos o latinos. 1388 (55%) de 2503 participantes con datos disponibles tenían HAP idiopática y 776 (31%) de 2503 tenían HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo. En un análisis de mediación, las proporciones de los efectos del tratamiento explicados por el logro del estado de bajo riesgo oscilaron solo entre el 7 % y el 13 %. En un metanálisis de regiones de prueba, los efectos del tratamiento en el estado de bajo riesgo no fueron predictivos de los efectos del tratamiento en el tiempo hasta el empeoramiento clínico (valores R2 0·01–0·19) ni los efectos del tratamiento en el tiempo hasta el final. causar mortalidad (valores R2 0–0·2). Un análisis de exclusión sugirió que el uso de estas puntuaciones de riesgo como sustitutos podría conducir a inferencias sesgadas con respecto al efecto de las terapias sobre los resultados clínicos en los ECA de HAP. Los resultados fueron similares cuando se utilizaron puntuaciones de riesgo absoluto a las 16 semanas como posibles sustitutos.

Interpretación: las puntuaciones de riesgo multicomponente tienen utilidad para la predicción de resultados en pacientes con HAP. La subrogación clínica para los resultados a largo plazo no se puede deducir de los estudios observacionales de los resultados. Nuestros análisis de tres ensayos de HAP con seguimiento a largo plazo sugieren que se necesitan más estudios antes de utilizar estas u otras puntuaciones como resultados alternativos en los ECA de HAP o en la atención clínica.

Fondos: Fondo de Educación e Investigación Médica Cardiovascular, Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.

El artículo original:

Bryan S Blette,  Jude Moutchia, Nadine Al-Naamani, et al. Is low-risk status a surrogate outcome in pulmonary arterial hypertension? An analysis of three randomised trials. The Lancet Respiratory Medicine May 22, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(23)00155-8

Disponiblke en: https://n9.cl/kegt7