Relación entre el ADN mitocondrial y el riesgo de diferentes tipos de cáncer

Resumen

Antecedentes: la disfunción mitocondrial es un sello distintivo del cáncer. Sin embargo, no está claro si es una causa de cáncer. Este análisis de aleatorización mendeliana (MR) de dos muestras utiliza instrumentos genéticos para representar la exposición de la disfunción mitocondrial y las estadísticas resumidas del cáncer como resultados, lo que permite inferencias causales.

Métodos: se incluyeron estadísticas resumidas de 18 cánceres comunes (2107–491,974 participantes), expresión génica, metilación del ADN y loci de rasgos cuantitativos de expresión de proteínas (eQTL, mQTL y pQTL, respectivamente, 1000–31,684 participantes) en individuos de ascendencia europea. Las variantes genéticas ubicadas dentro o cerca de los 1136 genes relacionados con las mitocondrias (en cis) y fuertemente asociadas con las alteraciones moleculares mitocondriales se utilizaron como variables instrumentales, y sus asociaciones causales con los cánceres se examinaron mediante análisis de RM basados en datos resumidos (SMR). Se utilizaron cinco métodos de RM adicionales como análisis de sensibilidad para confirmar las asociaciones casuales. Se realizó una prueba bayesiana de colocalización entre los QTL moleculares mitocondriales y los loci de riesgo de cáncer para proporcionar información sobre los posibles mecanismos reguladores de las variantes de riesgo de los cánceres.

Resultados: identificamos posibles relaciones causales entre los genes relacionados con las mitocondrias y el cáncer de mama, próstata, estómago, pulmón y melanoma mediante análisis primarios de SMR. Los análisis de sensibilidad y colocalización refinaron aún más cuatro genes que tienen efectos causales en tres tipos de cáncer. Encontramos pruebas sólidas de una asociación positiva del nivel de expresión de FDPS con el riesgo de cáncer de mama (OR por DE, 0,66; IC 95 %, 0,49–0,83; P = 9,77 × 10−7), el nivel de expresión de NSUN4 con el riesgo de cáncer de mama (OR por NSUN4 nivel con el riesgo de cáncer de mama y de próstata, y el nivel de metilación de VARS2 con el riesgo de cáncer de pulmón.

Interpretaciones: este estudio de RM basado en datos demostró el papel causal de la disfunción mitocondrial en múltiples tipos de cáncer. Además, este estudio identificó genes candidatos que pueden ser objetivos de posibles agentes farmacológicos para la prevención del cáncer.

Fondos: este trabajo fue financiado por Styrelsen för Allmänna Sjukhusets i Malmö Stiftelse för bekämpande av cancer (20211025).

El artículo original:

Yanni Li, Kristina Sundquist, Naiqi Zhang, et al. Mitochondrial related genome-wide Mendelian randomization identifies putatively causal genes for multiple cancer types. eBioMedicine January 09, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.104432

Disponible en: https://bit.ly/3CDCFxb