Resultados de dos nuevos medicamentos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria

1) Un ensayo de fase 3 de Seladelpar en la colangitis biliar primaria

Resumen

Antecedentes: Los tratamientos eficaces para pacientes con colangitis biliar primaria son limitados. Seladelpar, un agonista del receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR δ), tiene beneficios potenciales.

Métodos: En este ensayo de fase 3, de 12 meses, doble ciego y controlado con placebo, asignamos aleatoriamente (en una proporción 2:1) a pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada o que tenían antecedentes de efectos secundarios inaceptables con ácido ursodesoxicólico a recibir seladelpar oral en una dosis de 10 mg al día o placebo. El criterio de valoración principal fue una respuesta bioquímica, que se definió como un nivel de fosfatasa alcalina inferior a 1,67 veces el límite superior del rango normal, con una disminución del 15 % o más desde el inicio, y un nivel de bilirrubina total normal en el mes 12. Los criterios de valoración secundarios clave fueron la normalización del nivel de fosfatasa alcalina en el mes 12 y un cambio en la puntuación en la escala de calificación numérica del prurito (rango, 0 [sin picazón] a 10 [peor picazón imaginable]) desde el inicio hasta el mes 6 entre pacientes con una puntuación inicial de al menos 4 (que indica prurito de moderado a severo).

Resultados: De los 193 pacientes que se sometieron a aleatorización y tratamiento, el 93,8% recibió ácido ursodesoxicólico como tratamiento de base estándar. Un mayor porcentaje de los pacientes en el grupo de seladelpar que en el grupo de placebo tuvieron una respuesta bioquímica (61,7 % frente a 20,0 %; diferencia, 41,7 puntos porcentuales; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 27,7 a 53,4, P <0,001). La normalización del nivel de fosfatasa alcalina también se produjo en un porcentaje mayor de pacientes que recibieron seladelpar que de aquellos que recibieron placebo (25,0% vs. 0%; diferencia, 25,0 puntos porcentuales; IC del 95%, 18,3 a 33,2, P<0,001). Seladelpar produjo una mayor reducción en la puntuación en la escala de calificación numérica del prurito que el placebo (cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio, −3,2 frente a −1,7; diferencia media de mínimos cuadrados, −1,5; IC del 95 %, −2,5 a − 0,5, P = 0,005). Se informaron eventos adversos en el 86,7% de los pacientes del grupo de seladelpar y en el 84,6% del grupo de placebo, y eventos adversos graves en el 7,0% y el 6,2%, respectivamente.

Conclusiones: En este ensayo en el que participaron pacientes con colangitis biliar primaria, el porcentaje de pacientes que tuvieron una respuesta bioquímica y una normalización de la fosfatasa alcalina fue significativamente mayor con seladelpar que con placebo. Seladelpar también redujo significativamente el prurito entre los pacientes que tenían prurito de moderado a severo al inicio del estudio. La incidencia y gravedad de los eventos adversos fueron similares en los dos grupos. (Financiado por CymaBay Therapeutics; número de RESPONSE ClinicalTrials.gov, NCT04620733; número de EudraCT, 2020-004348-27).

El artículo original:

Hirschfield GM, Bowlus CL, Mayo MJ, for the RESPONSE Study Group. A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med February 21, 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2312100

Disponible en: https://n9.cl/f3toz

2) Eficacia y seguridad de elafibranor en la colangitis biliar primaria

Resumen

Antecedentes: La colangitis biliar primaria es una enfermedad hepática colestásica crónica poco frecuente caracterizada por la destrucción de los conductos biliares interlobulillares, lo que provoca colestasis y fibrosis hepática. Se desconoce si el elafibranor, un agonista oral dual de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR α y δ), puede tener beneficios como tratamiento para la colangitis biliar primaria.

Métodos: En este ensayo multinacional, de fase 3, doble ciego y controlado con placebo, asignamos aleatoriamente (en una proporción de 2:1) a pacientes con colangitis biliar primaria que habían tenido una respuesta inadecuada o efectos secundarios inaceptables con ácido ursodesoxicólico para recibir una dosis única diaria de 80 mg de elafibranor o placebo. El criterio de valoración principal fue una respuesta bioquímica (definida como un nivel de fosfatasa alcalina de <1,67 veces el límite superior del rango normal, con una reducción de ≥15% desde el valor inicial y niveles normales de bilirrubina total) en la semana 52. Los objetivos secundarios clave fueron la normalización del nivel de fosfatasa alcalina en la semana 52 y un cambio en la intensidad del prurito desde el inicio hasta la semana 52 y hasta la semana 24, medido en la Escala de calificación numérica de peor picazón (WI-NRS; las puntuaciones varían de 0 [sin picazón] a 10 [peor picor imaginable]).

Resultados: Un total de 161 pacientes fueron aleatorizados. Se observó una respuesta bioquímica (el criterio de valoración principal) en el 51% de los pacientes (55 de 108) que recibieron elafibranor y en el 4% (2 de 53) que recibieron placebo, para una diferencia de 47 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 95%). [IC], 32 a 57; P<0,001). El nivel de fosfatasa alcalina se normalizó en el 15% de los pacientes del grupo de elafibranor y en ninguno de los pacientes del grupo de placebo en la semana 52 (diferencia, 15 puntos porcentuales; IC del 95%, 6 a 23; P = 0,002). Entre los pacientes que tenían prurito de moderado a severo (44 pacientes en el grupo de elafibranor y 22 en el grupo de placebo), el cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio hasta la semana 52 en el WI-NRS no difirió significativamente entre los grupos (- 1,93 frente a −1,15; diferencia, −0,78; IC del 95 %, −1,99 a 0,42; P = 0,20). Los eventos adversos que ocurrieron con más frecuencia con elafibranor que con placebo incluyeron dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos.

Conclusiones: El tratamiento con elafibranor produjo mejoras significativamente mayores en los indicadores bioquímicos relevantes de colestasis que el placebo. (Financiado por GENFIT e Ipsen; número de ELATIVE ClinicalTrials.gov, NCT04526665).

El artículo original:

Kowdley KV, Bowlus CL, Levy C, et al., for the ELATIVE Study Investigators’ Group. Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med November 13, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2306185

Disponible en: https://n9.cl/f1j0cr