Terapia génica para la hemofilia A
Utilizando un vector adenoviral para introducir el gen del factor VIII en los hepatocitos de pacientes con hemofilia A, se logró suspender la profilaxis con infusión del factor deficitario y reducir en más del 90% los episodios de sangrado, en un seguimiento medio de 3 años. New England Journal of Medicine, 18 de noviembre de 2021.Resumen
Antecedentes: el objetivo de la terapia génica para pacientes con hemofilia A es impartir de forma segura la expresión estable del factor VIII a largo plazo que mejore de manera predecible el sangrado con el uso de la dosis de vector más baja posible.
Métodos: en este ensayo de fase 1-2, infundimos un vector viral adenoasociado (AAV) en investigación (SPK-8011) para la expresión de factor VIII en los hepatocitos de 18 hombres con hemofilia A. Se establecieron cohortes con cuatro: la cohorte de dosis más baja recibió una dosis de 5 × 1011 genomas de vector (vg) por kilogramo de peso corporal, y la cohorte de dosis más alta recibió 2 × 1012 vg por kilogramo. Algunos participantes recibieron glucocorticoides dentro de las 52 semanas posteriores a la administración del vector, ya sea para prevenir o para tratar una supuesta respuesta inmune a la cápside del AAV. Los objetivos del ensayo incluyeron la evaluación de la seguridad y eficacia preliminar del SPK-8011 y de la expresión y durabilidad del factor VIII.
Resultados: la mediana del período de observación de seguridad fue de 36,6 meses (rango, 5,5 a 50,3). Ocurrieron un total de 33 eventos adversos relacionados con el tratamiento en 8 participantes; 17 eventos estaban relacionados con los vectores, incluido 1 evento adverso grave, y 16 estaban relacionados con los glucocorticoides. Dos participantes perdieron toda la expresión del factor VIII debido a una respuesta inmune celular anti-cápside del AAV, que no respondió a la supresión inmune. En los 16 participantes restantes, se mantuvo la expresión del factor VIII; 12 de estos participantes fueron seguidos durante más de 2 años, y un ensayo de factor VIII de una etapa no mostró una disminución aparente en la actividad del factor VIII a lo largo del tiempo (media [± DE] actividad del factor VIII, 12,9 ± 6,9% del valor normal a 26 a 52 semanas cuando los participantes no estaban recibiendo glucocorticoides frente a 12,0 ± 7,1% del valor normal a> 52 semanas después de la administración del vector; intervalo de confianza [IC] del 95%, −2,4 a 0,6 para la diferencia entre pares emparejados). Los participantes tuvieron una reducción del 91,5% (IC del 95%, 88,8 a 94,1) en la tasa de hemorragia anualizada (tasa media, 8,5 eventos por año [rango, 0 a 43,0] antes de la administración del vector frente a 0,3 eventos por año [rango, 0 a 6.5] después de la administración del vector).
Conclusiones: la expresión sostenida del factor VIII en 16 de los 18 participantes que recibieron SPK-8011 permitió la interrupción de la profilaxis y una reducción de los episodios hemorrágicos. No se informaron problemas importantes de seguridad. (Financiado por Spark Therapeutics y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre; números de ClinicalTrials.gov, NCT03003533 y NCT03432520).
El estudio original:
George LA, Monahan PE, Eyster E, et al. Multiyear Factor VIII Expression after AAV Gene Transfer for Hemophilia A. N Engl J Med 2021; 385:1961-1973. DOI: 10.1056/NEJMoa2104205
Disponible en: https://bit.ly/3nrMqr0