Contribución del efecto “nocebo” a los síntomas musculares de las estatinas

Las molestias musculares de los grupos estatina y placebo fueron similares durante la fase ciega de un ensayo, pero se diferenciaron cuando el paciente supo qué medicación estaba recibiendo.

The Lancet, 2 de mayo de 2017

Antecedentes: en ensayos controlados aleatorizados ciegos el tratamiento con estatinas se ha asociado con pocos eventos adversos (EA). Por el contrario, en muchos estudios observacionales se ha reportado un incremento de muchos EA diferentes.

Métodos: en la rama de tratamiento hipolipemiante  del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) se estudiaron pacientes de 40 a 79 años con hipertensión, al menos otros tres factores de riesgo cardiovascular, concentraciones de colesterol total en ayunas de 6,5 mmol/L (250 mg/dL) o menores, y que no estuvieran recibiendo una estatina o fibrato, no tuvieran antecedentes de infarto de miocardio y no estuvieran siendo tratados por angina, y se los asignó en forma aleatoria a recibir 10 mg/día de atorvastatina o  placebo, con una fase aleatorizada doble ciego controlada con placebo. En una fase posterior de extensión del estudio no aleatorizada ni ciega (iniciada debido a la terminación temprana del ensayo por demostración de la eficacia de la atorvastatina), se les ofreció a todos los pacientes recibir atorvastatina 10 mg/día en forma abierta. Clasificamos los EA usando el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias. Se adjudicaron en forma ciega todos los informes de cuatro EA preespecificados de interés: relacionados con el músculo; disfunción eréctil; trastornos del sueño; y deterioro cognitivo, Se analizaron todos los EA restantes agrupados por órganos. Las tasas de EA ​​se dan como porcentajes por año.

Resultados: la fase aleatoria ciega se realizó entre febrero de 1998 y diciembre de 2002; se incluyeron 10.180 pacientes en este análisis (5.101 [50%] en el grupo con atorvastatina y 5.079 [50%] en el grupo placebo), con un seguimiento medio de 3,3 años (IQR 2,7-3,7 ). La fase no aleatorizada se realizó entre diciembre de 2002 y junio de 2005; se incluyeron 9.899 pacientes en este análisis (6.409 [65%] usuarios de atorvastatina y 3.490 [35%] no usuarios), con un seguimiento mediano de 2,3 años (2,2-2,4). Durante la fase ciega se observó una tasa similar de los EA relacionados con el músculo (298 [2,03% por año] frente a 283 [2,00% al año], razón de riesgo 1,03 [IC95% 0,88-1,21] p = 0,72) y de disfunción eréctil (272 [1,86% por año] frente a 302 [2,14% por año], 0,88 [0,75-1,04] p = 0,13) en los participantes asignados aleatoriamente a atorvastatina o a placebo. La tasa de notificaciones de trastornos del sueño fue significativamente menor entre los participantes asignados a atorvastatina que a placebo (149 [1,00% por año] frente a 210 [1,46% por año]; 0,69 [0,56-0,85] P = 0,0005). Se informaron muy pocos casos de deterioro cognitivo para un análisis estadísticamente fiable (31 [0,20% por año] frente a 32 [0,22% por año]; 0,94 [0,57-1,54]; p = 0,81). No se observaron diferencias significativas en las tasas de todos los otros AE notificados, con la excepción de un exceso de EA ​​renales y urinarios entre los pacientes que recibieron atorvastatina (481 [1,87%] por año frente a 392 [1,51%] por año; 1,23 [1,08-1,41], p = 0,002).

Por el contrario, durante la fase no aleatorizada, los EA relacionados con los músculos se notificaron a una tasa significativamente más alta por los participantes que tomaban estatinas que por los que no lo hicieron (161 [1,26% por año] frente a 124 [1,00 % Por año]; 1,41 [1,10-1,79]; p = 0,006). No se observaron diferencias significativas entre los usuarios de estatinas y los no usuarios en las tasas de otros AE, con la excepción de trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (992 [8,69% por año] frente a 831 [7,45% por año] 1,17 [1,06-1,29], p = 0,001) y trastornos de la sangre y del sistema linfático (114 [0,88% por año] frente a 80 [0,64% por año]; 1,40 [1,04-1,88], p = 0,03), que fueron reportados más comúnmente por los usuarios de estatinas que por los no usuarios.

Interpretación: estos análisis ilustran el llamado efecto nocebo, con una tasa excesiva de informes de EA relacionados con el músculo sólo cuando los pacientes y sus médicos eran conscientes de que se estaba utilizando terapia con estatinas y no cuando su uso estaba cegado. Estos resultados ayudarán a asegurar tanto a médicos como a pacientes que la mayoría de los EA asociados con las estatinas no están causalmente relacionados con el uso del fármaco y deberían ayudar a contrarrestar el efecto adverso en la salud pública de las afirmaciones exageradas sobre los efectos secundarios relacionados con las estatinas.

El artículo original:

Gupta, Ajay et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31075-9

Disponible en: http://bit.ly/2pY1zEd