Criterios de desenlace clínicos para evaluar la eficacia en los ensayos de la vacuna COVID-19
Para facilitar la evaluación armonizada y la comparación de la eficacia de estas vacunas, se propone un conjunto general de criterios de valoración clínicos, junto con consideraciones para orientar la selección de los criterios de valoración primarios sobre la base del razonamiento clínico y estadístico. S Ann Intern Med, 22 de octubre de 2020
Varias vacunas candidatas para proteger contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) o la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) han ingresado o pronto ingresarán a ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo de fase 3 a gran escala. Para facilitar la evaluación armonizada y la comparación de la eficacia de estas vacunas, se propone un conjunto general de criterios de valoración clínicos, junto con consideraciones para orientar la selección de los criterios de valoración primarios sobre la base del razonamiento clínico y estadístico. Se destaca la plausibilidad de que la protección de la vacuna contra el COVID-19 sintomático podría ir acompañada de un cambio hacia más infecciones por SARS-CoV-2 que son asintomáticas, así como las posibles implicaciones de dicho cambio.
Figura 1. Relaciones de los criterios de valoración clínicos, definiciones y esquema de muestreo de ejemplo para casos de COVID-19 diagnosticados.
DBO = carga de enfermedad; COVID-19 = enfermedad por coronavirus 2019; NAAT = prueba de amplificación de ácido nucleico; PCR = reacción en cadena de la polimerasa; SARS-CoV-2 = síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2. Arriba. Relaciones estructurales entre los criterios de valoración del estudio en un ensayo de eficacia de la vacuna COVID-19. Medio. Estudie las definiciones de los parámetros. Fondo. Ejemplo de programa de monitoreo de la gravedad de la enfermedad y muestreo virológico para casos de COVID-19, con recolección de datos o muestras que comienza en el diagnóstico de COVID-19 y se extiende más allá del diagnóstico de COVID-19, en un entorno donde se puede garantizar un seguimiento frecuente de los casos confirmados. Los participantes diagnosticados con infección por SARS-CoV-2 sintomática y virológicamente confirmada (COVID-19) ingresan a un programa de muestreo posterior al diagnóstico para monitorear la carga viral y los síntomas relacionados con COVID-19 (tipos, niveles de gravedad y duración). Este seguimiento continúa a través de la resolución de todos los síntomas, lo que permite distinguir los criterios de valoración de COVID-19 no graves y graves.
* La seroconversión se evalúa mediante un ensayo validado que distingue los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 naturales de los inducidos por la vacuna.
† Alternativamente, el criterio de valoración de la infección asintomática también puede incluir un resultado positivo de la prueba de RNA PCR obtenido a través de la prueba independientemente de los síntomas (por ejemplo, como requisito para viajar, regreso a la escuela o al trabajo, o procedimientos médicos electivos) y seguimiento para confirmar que el el participante permanece asintomático.
‡ Programado para estar lo más cerca posible del día 28 después del inicio de los síntomas.
Figura 2. Ejemplo hipotético de resultados de un ensayo de eficacia de la vacuna COVID-19 con aleatorización 2: 1 (relación vacuna-placebo), con el análisis realizado para 147 casos totales de COVID-19.
DBO = carga de enfermedad; COVID-19 = enfermedad por coronavirus 2019; SARS-CoV-2 = síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2. Arriba. Número de participantes infectados y no infectados en cada grupo, junto con el desglose por criterio de valoración de los participantes del ensayo infectados. Fondo. Estimaciones puntuales de la eficacia de la vacuna e IC del 95% frente a 6 criterios de valoración clínicos. La línea vertical punteada negra en el diagrama de bosque marca el límite de confianza inferior del 95% del 30% proporcionado en la guía de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.
Conclusiones
Un criterio de desenlace principal debe ser clínicamente significativo (27), sensible y específico. Una designación simple, como la reducción de la gravedad de la enfermedad COVID-19, parece sencilla, pero enmascara posibles problemas de interpretación y clasificación errónea. Los criterios de valoración de COVID-19, COVID-19 grave y carga de enfermedad (DBO) dependen de conjuntos de síntomas prescritos, y se podrían utilizar innumerables definiciones para especificar estos conjuntos. Aunque la FDA recomienda definir el criterio de valoración COVID-19 como una infección por SARS-CoV-2 confirmada virológicamente acompañada de 1 o más de 11 síntomas (5), los investigadores tienen libertad para seleccionar los síntomas y la gravedad particulares necesarios para activar las pruebas virológicas. Es importante definir un criterio de valoración COVID-19 común que se pueda utilizar de forma coherente en todos los ensayos, tanto para la interpretación de los resultados como para facilitar los metanálisis de los ensayos.
Debido a que varias vacunas COVID-19 candidatas están ingresando a las pruebas de fase 3, es importante adoptar un conjunto estándar de criterios de valoración clínicos para la evaluación de la eficacia de la vacuna en todos los ensayos a fin de proporcionar evaluaciones uniformes y completas de los beneficios y los riesgos y para respaldar la combinación de datos para los análisis. de criterios de valoración sustitutos inmunológicos. Hemos propuesto un conjunto básico de criterios de valoración clínicos primarios y secundarios. La designación de criterios de valoración como primarios frente a secundarios puede diferir según la vacuna candidata porque algunos pueden tener una mayor probabilidad de preevaluación de bloquear la adquisición de SARS-CoV-2, lo que podría justificar la inclusión de la infección como criterio de valoración principal. Independientemente, proponemos que el COVID-19 y el COVID-19 grave deberían ser criterios de valoración clínicos independientes importantes para evaluar en cada ensayo de eficacia de la vacuna, con un seguimiento adecuado de todos los participantes para acumular datos significativos para la evaluación de la protección a largo plazo contra ambos criterios de valoración. COVID-19 especialmente severo, que necesita mayores recuentos de puntos finales para una cuantificación confiable de la eficacia de la vacuna. Además, hemos señalado razones para considerar el criterio de valoración de DBO como un criterio de valoración (dual) primario o secundario clave si se espera que la vacuna candidata funcione mejor contra COVID-19 grave y en un nivel intermedio contra COVID-19 no grave. En tales escenarios, el criterio de desenclace de DBO proporcionará una potencia mejorada en relación con COVID-19, aunque esta ganancia puede verse compensada por un posible detrimento en la interpretabilidad clínica asociada con este criterio de valoración compuesto. Finalmente, dado que una disminución deseada inducida por la vacuna en la incidencia de infecciones sintomáticas por SARS-CoV-2 puede ir acompañada de un cambio hacia infecciones más asintomáticas, recomendamos incluir la capacidad de evaluar la eficacia de la vacuna contra el criterio de valoración de la infección asintomática en los diseños de ensayos. .
El artículo
Holly E. Janes , Thomas R. Fleming , Paula W. Annunziato et al. Clinical Endpoints for Evaluating Efficacy in COVID-19 Vaccine Trials. Annals of Internal Medicine 0;0 [Epub ahead of print 22 October 2020]. doi:10.7326/M20-6169