Denosumab: efectos adversos con 10 años de tratamiento

La extensión del seguimiento del estudio FREEDOM permite cuantificar el riesgo de efectos adversos con el uso continuado de denosumab para el tratamiento de la osteoporosis.

The Lancet Diabetes & Endocrinology, julio de 2017

Resumen

Antecedentes: la seguridad a largo plazo y la eficacia del tratamiento de la osteoporosis son importantes debido a la naturaleza crónica de la enfermedad. Nuestro objetivo fue evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo del denosumab, que es ampliamente utilizado para el tratamiento de las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.

Métodos: en el estudio de fase 3 FREEDOM, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, mujeres posmenopáusicas de 60-90 años con osteoporosis fueron reclutadas en 214 centros de América del Norte, Europa, América Latina y Australasia y asignadas al azar (1 : 1) a recibir 60 mg de denosumab subcutáneo o placebo cada 6 meses durante 3 años. Todos los participantes que completaron el ensayo FREEDOM sin interrumpir el tratamiento o que no saltearon más de una dosis del producto en investigación fueron elegibles para inscribirse en la extensión abierta de 7 años en la que todos los participantes recibieron denosumab. Los datos representan hasta 10 años de exposición a denosumab para mujeres que recibieron 3 años de denosumab en FREEDOM y continuaron en la extensión (grupo de largo plazo) y hasta 7 años para mujeres que recibieron 3 años de placebo y pasaron a denosumab en la extensión (grupo de cruce). El resultado primario fue el monitoreo de seguridad, que incluía evaluaciones de la incidencia de eventos adversos y la incidencia de eventos adversos graves, cambios en los análisis de laboratorio de seguridad (es decir, química sérica y hematología) e incidencia de formación de anticuerpos contra denosumab. Los resultados secundarios incluyeron nuevas fracturas vertebrales, de cadera y no vertebrales, así como la medición de densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar, la cadera total, el cuello femoral y en el tercio del radio. Los análisis se realizaron de acuerdo con las asignaciones al azar del tratamiento FREEDOM. Todos los participantes que recibieron al menos una dosis de producto en investigación en FREEDOM o en la extensión se incluyeron en los análisis de seguridad combinados. Todos los participantes que se inscribieron en la extensión y tuvieron datos observados se incluyeron en los análisis de eficacia. El ensayo FREEDOM (NCT00089791) y su extensión (NCT00523341) están registrados en ClinicalTrials.gov.

Resultados: entre el 3 de agosto de 2004 y el 1 de junio de 2005, 7.808 mujeres fueron ingresadas en el estudio FREEDOM. Entre el 7 de agosto de 2007 y el 20 de junio de 2008, 5.928 (76%) de esas mujeres eran elegibles para la inscripción en la extensión, de las cuales 4.550 (77%) fueron enroladas (2.343 del grupo largo plazo, 2.207 del grupo cruzado). Completaron la etapa de extensión 2.626 mujeres (1.343 de largo plazo y 1.283 del grupo cruzado). La incidencia anual de eventos adversos ajustada a la exposición para todos los individuos que recibieron denosumab disminuyó de 165,3 a 95,9 por 100 años-participante a lo largo de los 10 años. Las tasas de eventos adversos graves fueron generalmente estables a lo largo del tiempo, variando entre 11,5 y 14,4 por 100 años-participante. Una fractura atípica del fémur ocurrió en cada grupo durante la extensión. Siete casos de osteonecrosis de la mandíbula se informaron en el grupo de largo plazo y seis casos en el grupo de cruce. La incidencia anual de nuevas fracturas vertebrales (entre 0,90% y 1,86%) y las fracturas no vertebrales (entre 0,84% y 2,55%) se mantuvo baja durante la extensión, en forma similar a las observadas para denosumab durante los tres primeros años del estudio FREEDOM, e inferiores a las proyectadas para una cohorte virtual de placebo a largo plazo. En el grupo de largo plazo, la DMO aumentó desde la línea de base del FREEDOM en un 21,7% en la columna lumbar, un 9,2% en la cadera total, un 9,0% en el cuello femoral y un 2,7% en un tercio del radio. En el grupo de cruce, la DMO aumentó desde la línea de base de la extensión en un 16,5% en la columna lumbar, 7,4% en la cadera total, 7,1% en el cuello femoral y 2,3% en un tercio del radio.

Interpretación: el tratamiento con denosumab durante un período de hasta 10 años se asoció con bajas tasas de eventos adversos, baja incidencia de fractura en comparación con la observada durante el ensayo original y aumentos continuos en la DMO sin meseta.

Financiación: Amgen.

El artículo original:

Bone, Henry G et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extensión.   The Lancet Diabetes & Endocrinology , Volume 5 , Issue 7 , 513 – 523

Disponible en: http://bit.ly/2u3SkDS