Desenlaces subrogados en ensayos clínicos de inmunoterapia en oncología

Resumen

Antecedentes: la inmunoterapia contra el cáncer muestra una cinética de eficacia única que difiere del tratamiento convencional. Estas características pueden conducir a la prolongación de la duración del ensayo, por lo que se necesitan con urgencia criterios de valoración alternativos fiables. Nuestro objetivo fue evaluar sistemáticamente el rendimiento a nivel de estudio de los criterios de valoración clínicos intermedios comúnmente informados para la subrogación en la inmunoterapia contra el cáncer.

Métodos: se realizaron búsquedas en las bases de datos de Embase, PubMed y Cochrane, entre el inicio de la base de datos y el 18 de octubre de 2022, de ensayos aleatorizados de fase 3 que investigaran la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados. Se realizó una búsqueda actualizada el 15 de julio de 2023. No se utilizaron restricciones de idioma. Los ensayos elegibles debían establecer la supervivencia general (SG) como criterio de valoración principal o coprimario e informar al menos un criterio de valoración clínico intermedio, incluida la tasa de respuesta objetiva (ORR), la tasa de control de la enfermedad (DCR), la supervivencia libre de progresión (PFS) y Supervivencia global a 1 año. Otros criterios clave de inclusión y exclusión incluyeron: (1) pacientes adultos (>18 años) con tumor sólido avanzado; (2) ninguna inmunoterapia realizada en los brazos de control; (3) el seguimiento es lo suficientemente prolongado para lograr la SG; (4) los datos deben estar a disposición del público. Se llevó a cabo un enfoque metaanalítico en dos etapas para evaluar la magnitud de la asociación entre estos criterios de valoración intermedios y la SG. Se identificó un sustituto si el coeficiente de determinación (R2) era 0,7 o mayor. Se realizaron una validación cruzada de exclusión y un análisis de subgrupos predefinidos para examinar la heterogeneidad. El posible sesgo de publicación se evaluó mediante las pruebas de Egger y Begg. Este ensayo fue registrado con PROSPERO, número CRD42022381648.

Resultados: se incluyeron 52.342 pacientes con 15 tipos de tumores de 77 estudios de fase 3. Tanto la ORR (R2 = 0,11; IC 95 %, 0,00–0,24), como la DCR (R2 = 0,01; IC 95 %, 0,00–0,01) y la PFS (R2 = 0,40; IC 95 %, 0,23–0,56) mostraron asociaciones débiles con la SG. Sin embargo, se observó una fuerte correlación entre la supervivencia a 1 año y el resultado clínico (R2 = 0,74; IC 95 %, 0,64–0,83). Estas asociaciones se mantuvieron relativamente constantes en los subgrupos predefinidos estratificados según los tipos de tumores, los métodos de enmascaramiento, la línea de tratamientos, los objetivos farmacológicos, las estrategias de tratamiento y la duración del seguimiento. No se identificaron heterogeneidades significativas ni sesgos de publicación.

Interpretación: la supervivencia del hito de 1 año fue el único criterio de valoración de la subrogación identificado para los resultados de la inmunoterapia contra el cáncer. Se necesitan investigaciones en curso y el desarrollo de nuevos criterios de valoración y la incorporación de biomarcadores para identificar posibles marcadores sustitutos que puedan ser más sólidos que la supervivencia de 1 año. Este trabajo puede proporcionar referencias importantes para ayudar en el diseño e interpretación de futuros ensayos clínicos y constituir información complementaria en la redacción de guías de práctica clínica.

Fondos: ninguno.

El artículo original:

Zhang Z, Pan Q, Lu M, Zhao B. Intermediate endpoints as surrogates for outcomes in cancer immunotherapy: a systematic review and meta-analysis of phase 3 trials. eClinicalMedicine August 09, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102156

Disponible en: https://n9.cl/j6r2y