Efectos heterogéneos del tratamiento con heparina en dosis terapéuticas en pacientes hospitalizados por COVID-19.
Entre los pacientes hospitalizados por COVID-19, el efecto de la heparina en dosis terapéuticas fue heterogéneo. En los 3 enfoques para evaluar la heterogeneidad del efecto del tratamiento (HET), era más probable que la heparina fuera beneficiosa en aquellos que estaban menos gravemente enfermos al momento de la presentación o tenían un con índice de masa corporal (IMC) más bajo y más probable que fuera perjudicial en pacientes más enfermos y aquellos con un IMC más alto. Los hallazgos ilustran la importancia de considerar la HET en el diseño y análisis de los ensayos clínicos aleatorizados. JAMA. 21 de marzo de 2023
Importancia : Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de heparina en dosis terapéuticas en pacientes hospitalizados con COVID-19 produjeron resultados contradictorios, posiblemente debido a la heterogeneidad del efecto del tratamiento (HET) entre los individuos. Una mejor comprensión de HET podría facilitar la toma de decisiones clínicas individualizadas.
Objetivo : Evaluar HET de heparina en dosis terapéuticas para pacientes hospitalizados por COVID-19 y comparar enfoques para evaluar HET.
Diseño, escenario y participantes : Análisis exploratorio de un ECA adaptativo multiplataforma de heparina en dosis terapéuticas versus tromboprofilaxis farmacológica de atención habitual en 3320 pacientes hospitalizados por COVID-19 inscritos en América del Norte, América del Sur, Europa, Asia y Australia entre abril de 2020 y Enero de 2021. La heterogeneidad del efecto del tratamiento se evaluó de 3 maneras: utilizando (1) análisis de subgrupos convencionales de las características iniciales, (2) un modelo de predicción de resultados multivariable (enfoque basado en el riesgo) y (3) un modelo de bosque causal multivariable. Los análisis utilizaron principalmente estadísticas bayesianas, de acuerdo con el ensayo original.
Exposiciones : Los participantes fueron aleatorizados a dosis terapéuticas de heparina o tromboprofilaxis farmacológica de atención habitual.
Variables de desenlace principales: días sin soporte de órganos, asignando un valor de -1 a los que fallecieron en el hospital y el número de días sin soporte de órganos cardiovasculares o respiratorios hasta el día 21 para los que sobrevivieron al alta hospitalaria; y supervivencia hospitalaria.
Resultados: Las características demográficas iniciales fueron similares entre los pacientes aleatorizados a dosis terapéuticas de heparina o atención habitual (mediana de edad, 60 años; 38 % mujeres; 32 % raza no blanca conocida; 45 % hispanos). En la población general de ECA multiplataforma, la heparina en dosis terapéuticas no se asoció con un aumento en los días libres de soporte de órganos (valor medio para la distribución posterior del OR, 1,05; intervalo creíble del 95 %, 0,91-1,22). En los análisis de subgrupos convencionales, el efecto de la dosis terapéutica de heparina en los días libres de soporte de órganos difirió entre los pacientes que requerían soporte de órganos al inicio o no (mediana OR, 0,85 frente a 1,30; probabilidad posterior de diferencia en OR, 99,8%), entre mujeres y varones (OR mediana, 0,87 frente a 1,16; probabilidad posterior de diferencia en OR, 96,4 %), y entre pacientes con índice de masa corporal más bajo (IMC < 30) frente a grupos con un IMC más alto (IMC = 30; probabilidad posterior de diferencia en los OR > 90 % para todas las comparaciones). En el análisis basado en el riesgo, los pacientes con el riesgo más bajo de resultados desfavorables tenían la mayor propensión a beneficiarse de la heparina (decil de riesgo más bajo: probabilidad posterior de OR >1, 92 %), mientras que los que tenían el riesgo más alto tenían más probabilidades de verse perjudicados (decil de riesgo más bajo: decil: probabilidad posterior de OR <1, 87%). En el análisis basado en el efecto, un subconjunto de pacientes identificados con alto riesgo de daño (p = 0,05 para la diferencia en el efecto del tratamiento) tendía a tener un IMC alto y era más probable que necesitaran asistencia orgánica al inicio del estudio. probabilidad posterior de OR > 1, 92 %), mientras que aquellos con mayor riesgo tenían más probabilidades de verse perjudicados (decil de mayor riesgo: probabilidad posterior de OR < 1, 87 %). En el análisis basado en el efecto, un subconjunto de pacientes identificados con alto riesgo de daño (p = 0,05 para la diferencia en el efecto del tratamiento) tendía a tener un IMC alto y era más probable que necesitaran asistencia orgánica al inicio del estudio. probabilidad posterior de OR > 1, 92 %), mientras que aquellos con mayor riesgo tenían más probabilidades de verse perjudicados (decil de mayor riesgo: probabilidad posterior de OR < 1, 87 %). En el análisis basado en el efecto, un subconjunto de pacientes identificados con alto riesgo de daño (p = 0,05 para la diferencia en el efecto del tratamiento) tendía a tener un IMC alto y era más probable que necesitaran asistencia orgánica al inicio del estudio.
Conclusiones y relevancia : Entre los pacientes hospitalizados por COVID-19, el efecto de la heparina en dosis terapéuticas fue heterogéneo. En los 3 enfoques para evaluar la heterogeneidad del efecto del tratamiento (HET), era más probable que la heparina fuera beneficiosa en aquellos que estaban menos gravemente enfermos al momento de la presentación o tenían un con índice de masa corporal (IMC) más bajo y más probable que fuera perjudicial en pacientes más enfermos y aquellos con un IMC más alto. Los hallazgos ilustran la importancia de considerar la HET en el diseño y análisis de los ensayos clínicos aleatorizados.
Registro del ensayo : ClinicalTrials.gov Identificadores: NCT02735707, NCT04505774, NCT04359277, NCT04372589.
El ensayo
Goligher EC, Lawler PR, Jensen TP, et al. Heterogeneous Treatment Effects of Therapeutic-Dose Heparin in Patients Hospitalized for COVID-19. JAMA. Published online March 21, 2023. doi:10.1001/jama.2023.3651