Estudio PHARE
Antecedentes: en 2013, el análisis interino del protocolo para Herceptin como terapia adyuvante con exposición reducida (PHARE) no pudo demostrar que 6 meses de trastuzumab adyuvante no fuera inferior a 12 meses de tratamiento. Aquí, informamos el análisis final planificado basado en la ocurrencia del número preespecificado de eventos.
Métodos: PHARE fue un ensayo clínico aleatorizado abierto de no inferioridad, de fase 3, para pacientes con cáncer de mama temprano positivo para HER2, que comparó 6 versus 12 meses de tratamiento con trastuzumab concomitante junto con o después de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante estándar. El estudio se realizó en 156 centros de Francia. Las pacientes elegibles fueron mujeres de 18 años o más con adenocarcinoma de mama no metastásico, operable e histológicamente confirmado y ganglios axilares positivos o ganglios axilares negativos, pero un tumor de al menos 10 mm. Los participantes debían haber recibido al menos cuatro ciclos de quimioterapia para este cáncer de mama y haber comenzado a recibir un tratamiento adyuvante con trastuzumab. Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente a 6 o 12 meses de duración de la terapia con trastuzumab entre el tercer y el sexto mes de trastuzumab adyuvante. La asignación al azar se estratificó por tratamiento concomitante o secuencial con quimioterapia, presencia de receptor estrpgénico y centro. El objetivo principal fue la no inferioridad en la población por intención de tratar del grupo de 6 meses en términos de supervivencia libre de enfermedad, con un margen de riesgo preespecificado de 1,15. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT00381901.
Resultados: se inscribieron 3384 pacientes y se asignaron al azar a 12 meses (n = 1691) o 6 meses (n = 1693) de trastuzumab adyuvante. Un paciente en el grupo de 12 meses y tres pacientes en el grupo de 6 meses fueron excluidos, por lo que 1690 pacientes en cada grupo se incluyeron en el análisis por intención de tratar. En una mediana de seguimiento de 7,5 años (IQR 5,3–8,8), se observaron 704 eventos relevantes para la supervivencia sin enfermedad (345 [20,4%] en el grupo de 12 meses y 359 [21,2%] en el grupo de 6 meses). El índice de riesgo ajustado para la supervivencia libre de enfermedad en el grupo de 12 meses versus el grupo de 6 meses fue de 1,08 (IC95% 0,93–1,25; p = 0,39). El margen de no inferioridad estaba incluido en el IC del 95%. No se encontraron diferencias en los efectos relacionados con la duración del trastuzumab en ninguno de los subgrupos. Después de completar el tratamiento con trastuzumab, ocurrieron eventos adversos raros a lo largo del tiempo y el análisis de seguridad se mantuvo similar al informe publicado anteriormente. En particular, no se encontraron cambios en la comparación de seguridad cardíaca, y solo se notificaron tres casos adicionales en los que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se redujo a menos del 50% en el grupo de 12 meses.
Interpretación: el estudio PHARE no demostró la no inferioridad de 6 meses versus 12 meses de trastuzumab adyuvante. Por lo tanto, la duración estándar de trastuzumab adyuvante debe permanecer en 12 meses.
Fondos: The French National Cancer Institute.
El estudio original:
Pivot X, Romieu G, Debled M, et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab in early breast cancer (PHARE): final analysis of a multicentre, open-label, phase 3 randomised trial. The Lancet 2019; 393 (10191): 2591-2598.
Disponible en: http://bit.ly/2LwEbY7
Estudio PERSEPHONE
Antecedentes: el trastuzumab adyuvante mejora significativamente los resultados en pacientes con cáncer de mama temprano positivo a HER2. La duración del tratamiento estándar es de 12 meses, pero un tratamiento más corto podría proporcionar una eficacia similar al tiempo que reduce la toxicidad y el costo. El objetivo fue investigar si el tratamiento adyuvante con trastuzumab durante 6 meses no es inferior al tratamiento estándar de 12 meses con respecto a la supervivencia sin enfermedad.
Métodos: este estudio es un ensayo abierto, aleatorizado, de fase 3, de no inferioridad. Los pacientes fueron reclutados en 152 centros en el Reino Unido. Asignamos aleatoriamente a pacientes con cáncer de mama temprano positivo para HER2, de 18 años o más, y con una indicación clara de quimioterapia, mediante un proceso de minimización computarizado (1: 1), para recibir trastuzumab durante 6 o 12 meses, cada 3 semanas, por vía intravenosa (dosis de carga de 8 mg / kg seguida de dosis de mantenimiento de 6 mg / kg) o por vía subcutánea (600 mg), en combinación con quimioterapia (concurrente o secuencial). El criterio de valoración principal fue la supervivencia sin enfermedad, analizada por intención de tratar, con un margen de no inferioridad del 3% para la supervivencia sin enfermedad a 4 años. La seguridad se analizó en todos los pacientes que recibieron trastuzumab. Este ensayo está registrado con EudraCT (número 2006–007018–39), ISRCTN (número 52968807) y ClinicalTrials.gov (número NCT00712140).
Resultados: entre el 4 de octubre de 2007 y el 31 de julio de 2015, 2045 pacientes fueron asignadas al tratamiento con trastuzumab durante 12 meses y 2044 al tratamiento de 6 meses (una paciente fue excluida porque tenía doble asignación aleatoria). La mediana de seguimiento fue de 5,4 años (IQR 3,6–6,7) para ambos grupos de tratamiento, durante los cuales se produjo un evento de supervivencia sin enfermedad en 265 (13%) de 2043 pacientes en el grupo de 6 meses y 247 (12%) de 2045 pacientes en el grupo de 12 meses. La supervivencia sin enfermedad a 4 años fue de 89,4% (IC95% 87,9–90,7) en el grupo de 6 meses y 89,8% (88,3–91,1) en el grupo de 12 meses (cociente de riesgo 1,07 [IC90% 0,93–1,24], no inferioridad p = 0,011), que muestra la no inferioridad del tratamiento de 6 meses. El tratamiento con trastuzumab durante 6 meses dio como resultado que menos pacientes informaran eventos adversos graves (373 [19%] de 1939 pacientes versus 459 [24%] de 1894 pacientes, p = 0,0002) o que se detuvieran antes de tiempo por cardiotoxicidad (61 [3%] de 1939 pacientes frente a 146 [8%] de 1894 pacientes, p <0,0001).
Interpretación: hemos demostrado que el tratamiento con trastuzumab durante 6 meses no es inferior al tratamiento de 12 meses en pacientes con cáncer de mama temprano positivo para HER2, con menos cardiotoxicidad y menos eventos adversos graves. Estos resultados respaldan la consideración de un trastuzumab de duración reducida para mujeres con riesgo de recurrencia similar a las incluidas en el ensayo.
Fondos: UK National Institute for Health Research, Health Technology Assessment Programme.
El estudio original:
Earl HM, Hiller L, Vallier A-L, et al. 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE): 4-year disease-free survival results of a randomised phase 3 non-inferiority trial. The Lancet June 06, 2019. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30650-6
Disponible en: http://bit.ly/2XkxYpD
Nota relacionada:
Un análisis de los resultados aparentemente discordantes de estos estudios en:
Hurvitz SA. Is the duration of adjuvant trastuzumab debate still clinically relevant? The Lancet June 06, 2019. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30946-8
Disponible en: http://bit.ly/303v45n