Informe de posicionamiento terapéutico de nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab (Yervoy®) en melanoma avanzado

AEMPS,  8 de noviembre de 2018

El melanoma es la forma más agresiva de cáncer de piel. La tasa ajustada de incidencia de melanoma en España es de 5,2 por cada 100.000 habitantes/año (1). Aproximadamente, la mitad de los casos afecta al grupo de edad comprendido entre los 35 y 65 años, con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 44 años y una incidencia máxima a partir de los 65 años. La incidencia se ha visto incrementada en las últimas décadas de manera continua y afecta a todas las edades (2). El 95% de los casos son melanomas cutáneos, siendo de “novo” un 75% de ellos, mientras que el 25% restante lo hace sobre un nevus previamente presente. El pronóstico del melanoma depende en gran parte del estadio en que se encuentre.
Aproximadamente el 85% de los melanomas diagnosticados son localizados, siendo solo un 5% los que se diagnostican en estadío metastásico de inicio. La tasa de supervivencia para los pacientes con enfermedad localizada y tumores de ≤ 1 mm de Breslow, es mayor del 90%. El porcentaje de pacientes con estadío avanzado se sitúa en torno a un 15% de los pacientes diagnosticados de melanoma (3-5). La enfermedad avanzada no solo conlleva asociados síntomas físicos, sino que supone también un sufrimiento emocional para el enfermo. El tratamiento establecido para el melanoma avanzado incluye cirugía, radioterapia y/o terapia sistémica. La resección total de metástasis aisladas y restringidas a un único lugar anatómico puede, en algunos casos, prolongar significativamente la supervivencia. La radioterapia paliativa estaría indicada en el alivio sintomático de las metástasis cerebrales, tejido óseo y vísceras. La terapia sistémica consiste en:
• Inmunoterapia: nivolumab, ipilimumab y pembrolizumab.
• Quimioterapia: dacarbazina, fotemustina, o medicamentos que, aunque carecen de la indicación en melanoma, son utilizados en mayor o menor medida en nuestro entorno, como temozolomida o carboplatino-paclitaxel.
• Terapia dirigida frente a BRAF y MEK: vemurafenib, dabrafenib, trametinib y cobimetinib.

Nivolumab (Opdivo ® )
Nivolumab en monoterapia o en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos (6). Un Informe de Posicionamiento Terapéutico evalúa el uso de nivolumab en monoterapia para el tratamiento de melanoma avanzado (7).
El presente informe se entrará en la terapia de combinación de nivolumab + ipilimumab.
Según lo establecido en ficha técnica, solamente se ha establecido un aumento de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) para la combinación de nivolumab con ipilimumab respecto a nivolumab en monoterapia en los pacientes con baja expresión de PD-L1 en el tumor (6).
Nivolumab se presenta como concentrado de 10mg/ml para solución para perfusión en viales de 4 y 10 ml (6). Mientras que ipilimumab se presenta como concentrado de 5 mg/ml para solución para perfusión en viales de 10 y 40 ml (8).
La dosis recomendada es 1mg/kg de nivolumab, administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas para las primeras 4 dosis en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab administrado por vía intravenosa durante 90 minutos. Después se continúa con una segunda fase en la que se administran como monoterapia 240 mg de nivolumab cada 2 semanas durante 30 minutos, por vía intravenosa o 480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos por vía intravenosa. El tratamiento se debe prolongar mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente no tolere el tratamiento (6). No se recomienda la escalada de la dosis ni su reducción. Puede que sea necesario el retraso o la suspensión de la dosificación de acuerdo con la seguridad y la tolerabilidad individual. Cuando se administra nivolumab en combinación con ipilimumab, si se interrumpe la administración de uno de los medicamentos el otro también se debe interrumpir (6).

Farmacología
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos-T y es crucial en el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria en condiciones fisiológicas (6).
Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG1κ) inhibidor del punto de control inmunológico CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4). Ipilimumab bloquea las señales inhibitorias de las células-T inducidas a través de la vía CTLA-4 y aumenta el número de células-T efectoras que se movilizan para dirigir un ataque inmune dirigido a las células-T contra las células tumorales (8).
La combinación de nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti CTLA-4) produjo una mejora en la respuesta antitumoral en melanoma metastásico. En modelos de tumores sinérgicos murinos, el doble bloqueo de PD-1 y CTLA-4 dio como resultado una actividad antitumoral sinérgica (6).
Conclusión
La combinación de nivolumab e ipilimumab presenta un beneficio frente a nivolumab en monoterapia en términos de SLP y de TRO en la población global del estudio pero no en términos de SG. En pacientes con PD-L1 <1% podría existir un beneficio diferencial en cuanto a supervivencia libre de progresión, si bien resulta dudoso si este posible beneficio se traslada también a supervivencia global. Es posible que se disponga de información más adecuada al respecto si se publican datos más completos o maduros del análisis de supervivencia global por subgrupos.
En relación a la toxicidad, un 38,7% más de pacientes que presentaron reacciones adversas graves relacionadas con la combinación respecto a la monoterapia, con un 39,6% de pacientes que suspendieron el tratamiento combinado. Teniendo en cuenta lo anterior, y a la espera de datos más maduros de la supervivencia global por subgrupos, de manera general se recomienda el uso de nivolumab (o de tratamiento anti PD-1, extrapolando el posicionamiento a pembrolizumab) en monoterapia frente a la combinación.
Cabe hacer un comentario aparte sobre los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas de bajo volumen, que presentan resultados pobres con la monoterapia y podrían beneficiarse de la combinación, aunque la evidencia disponible es reducida. Una situación similar parece darse en los pacientes con melanoma uveal, que podrían obtener beneficio con la combinación, aunque los datos son aún escasos. En cualquier caso, el uso de la combinación precisaría ser sopesado cuidadosamente balanceando la posibilidad del beneficio en supervivencia - aún no totalmente determinado- frente a la toxicidad de la combinación.
Consideraciones finales del GCPT
Tras considerar la preferencia de la monoterapia con nivolumab sobre la combinación en la generalidad de los pacientes, así como los datos económicos, y en tanto no existan datos adicionales en supervivencia global en otros subgrupos de pacientes, que puedan aportar un beneficio neto frente a la toxicidad de la combinación, se restringe el uso de la misma a pacientes con metástasis cerebrales no activas o melanoma uveal, una vez balanceados individualmente los riesgos frente al posible beneficio. En tales casos, el tratamiento puede mantenerse hasta progresión clínica, radiológica o toxicidad inaceptable, lo que suceda antes. Teniendo en cuenta el impacto presupuestario, se recuerda que en la actualidad se carece de evidencia adecuada para demostrar un balance beneficio/riesgo aceptable en el uso secuencial de estos fármacos.

el informe completo en  http://bit.ly/2RNOOG4