Linfoma de células T derivado de la terapia  CAR-T: un nuevo alerta de seguridad

El 28 de noviembre de 2023, el Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) anunció una señal de seguridad preocupante. Varios pacientes sometidos a terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) para leucemia linfocítica aguda pediátrica, linfoma no Hodgkin y mieloma múltiple desarrollaron linfoma de células T. El linfoma en cuestión contiene el receptor de antígeno quimérico (CAR) utilizado, lo que significa que el medicamento en sí se ha convertido en una enfermedad maligna. Este hallazgo, aunque poco común (la FDA aún no ha publicado el número de informes), tiene implicaciones importantes para todos los programas de desarrollo de terapias con células T con CAR. Aquí se describe lo que se sabe, las incertidumbres residuales y las implicaciones.

El reconocimiento por parte de la FDA de una preocupación de seguridad representa un evento regulatorio importante. Es probable que los linfomas de células T en cuestión estén relacionados causalmente con la infusión del producto de células T CAR, dado que la firma genética de la construcción es fácilmente detectable en el clon maligno. El hecho de que esto haya ocurrido con todos los productos aprobados de células T con CAR sugiere que se trata de un efecto de clase y no se limita al proceso de fabricación específico de una sola empresa o al dominio coestimulador específico de una única terapia de células T con CAR. De hecho, la FDA sospecha que esto será cierto para todas las terapias de células T con CAR que utilizan vectores integradores, como vectores retrovirales o lentivirales, aunque es cierto que puede no ocurrir con productos en investigación en curso que utilizan ARN, lo que da como resultado solo una expresión transitoria del CAR.

La incidencia real sigue siendo desconocida, pero debe ser rara. Los informes sobre la transformación de células T con CAR siguen siendo escasos en la literatura publicada. Se deben haber administrado decenas de miles de productos desde la aprobación original de tisagenlecleucel en 2016. Un análisis preliminar encontró solo 12 casos de linfoma de células T notificados en 17700 infusiones, una tasa del 0,068%. Sin embargo, esto puede ser una subestimación porque es poco probable que se realice universalmente la secuenciación cuando se observa un linfoma de células T posterior.

Es probable que el efecto neto de la terapia con células T con CAR para indicaciones aprobadas siga siendo favorable. Para el linfoma difuso de células B grandes, los datos de estudios aleatorizados muestran que algunos productos de células T con CAR dan como resultado una mejor supervivencia general que el autotrasplante de células madre. Este hecho por sí solo significa que cualquier daño de la terapia con células T con CAR debe ser menor que los beneficios. Sin embargo, en particular en el caso del mieloma, la supervivencia general no mejoró (hasta la fecha) en los ensayos aleatorizados, ni en el linfoma de células del manto ni en el linfoma folicular. Se requiere cierta precaución con los tipos de cáncer que carecen de datos de estudios aleatorizados que muestren un beneficio en la mortalidad. Algunos investigadores están estudiando la terapia con células T con CAR en casos premalignos, como el mieloma latente (NCT05767359). Estas investigaciones deben realizarse con suma precaución, dado el potencial de dañar a pacientes con una larga esperanza de vida.

Para los próximos productos de células T con CAR, lo ideal sería que las aprobaciones se basaran en datos de ensayos clínicos aleatorizados. Las aprobaciones iniciales de tisagenlecleucel y otras terapias de células T con CAR se basaron en datos no aleatorios en leucemia linfocítica aguda pediátrica, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto y linfoma folicular. Los ensayos de un solo grupo permiten ofrecer estos productos antes a los pacientes que han agotado todas las demás opciones. Probablemente se necesite una mayor dependencia de los ensayos clínicos aleatorios en los ensayos confirmatorios, permitiendo la conversión de una aprobación acelerada a una regular, particularmente porque el producto se ofrece en una etapa más temprana del curso de la enfermedad.

El riesgo-beneficio de la terapia con células T con CAR aplicada en indicaciones no cancerosas o en cáncer con largos tiempos de supervivencia es completamente incierto. Con el tiempo, aumentará la propensión del producto celular a transformarse en malignidad, especialmente si es persistente. Para enfermedades con tiempos de supervivencia cortos, como las antes mencionadas, es probable que el beneficio neto de la terapia con células T con CAR sea positivo, pero para enfermedades como el lupus5 o la miastenia gravis en las que se está evaluando la terapia con células T con CAR, es Es probable que los daños aumenten con décadas de seguimiento.

[...]

El artículo original:

Prasad V. T-Cell Lymphoma From CAR T-Cell Therapy—A New Safety Notice. JAMA. Published online January 11, 2024. doi:10.1001/jama.2023.27885

Disponible en: https://n9.cl/9ip8s