Potencial y peligros de las bases de datos de farmacovigilancia en oncología
El presente estudio mostró que las probabilidades de desarrollar insuficiencia cardíaca fueron mayores en pacientes tratados con antraciclina y mAb duales dirigidos contra HER2 que en aquellos tratados con regímenes sin antraciclina, lo cual es consistente con informes publicados anteriormente. JACC CardioOncol, 21 de febrero de 2023
El análisis de la insuficiencia cardíaca (IC) asociada con agentes dirigidos contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) realizado por Wailiany et al 1 utilizó la base de datos de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (VigiBase). Este análisis comparó las probabilidades de IC entre varios regímenes dirigidos contra el cáncer que contenían terapias dirigidas a HER2. Se incluyeron en el estudio un total de 78.028 pacientes de más de 130 países. Los análisis incluyeron pacientes que desarrollaron reacciones farmacológicas adversas a la monoterapia o terapias combinadas con anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos contra HER2, conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) o inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) con o sin quimioterapia.
La farmacovigilancia tiene como objetivo detectar, evaluar, comprender y, en última instancia, prevenir los eventos adversos relacionados con el tratamiento, y se han establecido varias bases de datos de gran tamaño. La farmacovigilancia desempeña un papel en el seguimiento de los pacientes que reciben tratamiento posterior a la comercialización; los datos se recopilan en grandes bases de datos de vigilancia, como VigiBase. Una de las grandes ventajas de estas bases de datos es el número y diversidad, al menos geográficamente, de los pacientes que pueden ser estudiados.
Los autores utilizaron el índice de probabilidad de informe (ROR) para determinar la probabilidad de que un paciente desarrolle IC con un tratamiento específico en comparación con los pacientes que reciben otras terapias. La interpretación del ROR ha sido controvertida. Algunos lo han utilizado como un sustituto del riesgo relativo de una reacción adversa mediante el análisis de la base de datos como un estudio de casos y controles en el que los pacientes que desarrollaron toxicidad con un tratamiento son los casos, mientras que los pacientes con toxicidad y otros tratamientos se utilizan como los caso- control. Otros han sugerido que dadas las limitaciones de las bases de datos de farmacovigilancia, particularmente la falta de un grupo de comparación estándar, solo deben usarse para determinar si hay una señal en los estudios posteriores a la comercialización para informar investigaciones futuras. Se establece que el ROR no explica la incidencia de una reacción adversa específica. La información en el estudio actual consiste en pacientes con reacciones adversas a los medicamentos a las terapias dirigidas a HER2. No se dispone del número total de pacientes tratados o “población en riesgo”; por lo tanto, las medidas de proporción que describen las incidencias no se calcularon en el estudio de Wailiany et al.
En este estudio, se utilizó una amplia gama de términos para identificar casos potenciales de IC en lugar de utilizar criterios más estándar de IC con o sin fracción de eyección reducida. Esto probablemente se hizo para captar la mayor cantidad de pacientes posible; sin embargo, hay limitaciones de este enfoque. Se incluyeron términos como "miocardiopatía isquémica", "insuficiencia ventricular izquierda crónica" y "miocardiopatía de estrés", y estas serían presentaciones atípicas para la miocardiopatía inducida por terapia dirigida a HER2. Por lo tanto, es posible que se incluyeran como “casos” pacientes con otras etiologías de enfermedad cardiovascular. Esta es una debilidad importante de estas bases de datos, junto con la falta de notificación de comorbilidades y otros factores de riesgo.
En este informe, trastuzumab tuvo el ROR más alto (17,88), seguido de ADC (0,26) y TKI (0,05). 1 El once por ciento de los pacientes informados que recibieron mAb dirigidos contra HER2 desarrollaron eventos de IC; El 2% de ellos fueron tratados con ADC y <1% de los pacientes fueron tratados con TKI. 1 Las probabilidades de desarrollar insuficiencia cardíaca con ADC fueron mucho más bajas que con trastuzumab y consistentes con lo que se informó anteriormente (es decir, la incidencia informada en los ensayos clínicos). La mayoría de los pacientes tratados con ADC en la práctica clínica actual han sido tratados previamente con trastuzumab. Por lo tanto, puede haber un sesgo de verificación porque ya demostraron que no desarrollaron cardiotoxicidad con la terapia con trastuzumab.
Los autores informaron que la baja probabilidad de desarrollar insuficiencia cardíaca con inhibidores de la tirosina quinasa es consistente con estudios previos; en particular, la monitorización ecocardiográfica de los pacientes que reciben inhibidores de la tirosina quinasa no se recomienda ampliamente debido a la evidencia limitada de IC. Es posible que las disminuciones asintomáticas en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en los grupos TKI no hayan sido reportadas en el presente estudio. Este estudio también mostró que el uso de TKI (lapatinib y tucatinib) como monoterapia condujo a menores probabilidades de IC que cuando se combina con quimioterapia con o sin trastuzumab.
El presente estudio mostró que las probabilidades de desarrollar insuficiencia cardíaca fueron mayores en pacientes tratados con antraciclina y mAb duales dirigidos contra HER2 que en aquellos tratados con regímenes sin antraciclina, lo cual es consistente con informes publicados anteriormente. En el ensayo TRAIN-2 (Neoadyuvant Chemotherapy in HER2 Positive Breast Cancer) que comparó los mAbs duales dirigidos contra HER2 con o sin regímenes que contenían antraciclinas, los resultados relacionados con el cáncer fueron similares para los pacientes tratados con y sin antraciclinas. En una mediana de seguimiento de 3 años, el 7,7 % de los pacientes tratados con antraciclinas desarrollaron insuficiencia cardíaca (definida como una disminución de la FEVI del 10 % o más y la FEVI <50 %), que fue significativamente más frecuente que en los tratados sin antraciclinas ( 3,2%, P =0,04). 9 De manera similar, en el estudio BERENICE (A Study Evaluating Pertuzumab [Perjeta] Combined With Trastuzumab [Herceptin] and Standard Anthracycline-based Chemotherapy in Participants With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 [HER2]-Positive Locally Advanced, Inflammatory, or Early-stage Breast Cáncer), que fue un estudio posterior a la comercialización requerido por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. después de la aprobación de pertuzumab, los pacientes recibieron antraciclina neoadyuvante y terapias duales de mAb dirigidas a HER2; Del 3 % al 6,5 % de los pacientes desarrollaron eventos de clase funcional 3 o 4 de la New York Heart Association. Sin embargo, el uso de antraciclinas en combinación con tratamientos dirigidos a HER2 ha caído en desgracia porque se asocia con una tasa más alta de IC que los regímenes sin antraciclinas.
El editorial
Schlam I, Ewer MS, Swain SM. Potential and Pitfalls of Pharmacovigilance Databases in Oncology. JACC CardioOncol. 2023 Feb 21;5(1):99-101. doi: 10.1016/j.jaccao.2022.12.003