Problemas en la evaluación de la seguridad de los fármacos en los ensayos clínicos

Una revisión Cochrane encuentra una gran variación en el informe de efectos adversos según el método utilizado para obtener la información, volviendo poco confiables las comparaciones entre estudios.

Cochrane Database of Systematic Reviews, enero de 2018

Resumen

Antecedentes: el análisis de la seguridad de los medicamentos en los ensayos clínicos implica evaluar los eventos adversos (EA) individualmente o mediante una síntesis estadística agregada para proporcionar evidencia de posibles reacciones adversas al medicamento (RAM). Mientras que algunos EA se pueden determinar a partir de exámenes físicos o pruebas, existe una gran dependencia de los informes de los participantes para detectar síntomas subjetivos, donde a menudo es la única fuente de información. No hay consenso sobre cómo se deben obtener estos informes, aunque se sabe que los métodos para realizar el interrogatorio influyen en el alcance y la naturaleza de los datos detectados. Esto deja espacio para el error de medición y socava las comparaciones entre los estudios y los análisis agrupados. Esta revisión investigó las comparaciones de los métodos utilizados en los ensayos para obtener eventos adversos informados por los participantes. Esto debería contribuir al conocimiento sobre los desafíos metodológicos y las posibles soluciones para lograr una mejor, o más consistente, constatación de EA en los ensayos.

Objetivos: revisar sistemáticamente la investigación que ha comparado los métodos utilizados en los ensayos clínicos de medicamentos (o métodos que serían específicos para dichos ensayos) para obtener información acerca de los EA, tal como están definidos en el protocolo o en la planificación del ensayo.

Métodos de búsqueda: las bases de datos (buscadas hasta marzo de 2015 a menos que se indique lo contrario) incluyen: Embase; MEDLINE; MEDLINE en proceso y otras citas no indexadas; Registro Cochrane de Metodología (julio de 2012); Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (febrero de 2015); Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas; Base de datos de Resúmenes de Revisiones de Efectos (enero de 2015); Base de datos de evaluación de tecnología de la salud (enero de 2015); CINAHL; CAB Abstracts; BIOSIS (julio de 2013); Science Citation Index; Índice de citas de ciencias sociales; Conference Proceedings Citation Index - Science. La búsqueda utilizó títulos de tesauros y sinónimos para los siguientes conceptos: (A): eventos adversos AND medición; (B): participantes AND elicitación (además de otros sinónimos para la obtención de información sobre los efectos adversos en las personas); (C): participantes AND listas de verificación (también otros sinónimos como B). Se usaron formas pragmáticas para limitar los resultados mientras se intentaba mantener la sensibilidad. No hubo restricciones en la fecha o el tamaño de la muestra, pero solo se incluyeron por completo los informes publicados en inglés, debido a las limitaciones de recursos en cuanto a la traducción.

Criterios de selección: se incluyeron dos tipos de estudios: ensayos de medicamentos que compararon dos o más métodos dentro o entre participantes para obtener eventos adversos informados por participantes, y estudios de investigación realizados fuera del contexto de un ensayo para comparar métodos que podrían usarse en ensayos (evidenciados por referencia a tal aplicabilidad). Los datos de resultado primarios incluyeron EA obtenidos de participantes que participaron en el ensayo clínico. Se incluyeron los datos informados por los participantes relevantes para una evaluación del daño relacionado con el fármaco, utilizando la terminología (y definición, si estaba disponible) de los autores originales, con comentarios sobre si los datos probablemente serían eventos adversos emergentes del tratamiento o no.

Recogida y análisis de datos: los títulos y resúmenes fueron revisados ​​independientemente para determinar su elegibilidad. Los textos completos de las citas potencialmente elegibles se revisaron de forma independiente para la elegibilidad final. Se extrajeron los datos relevantes y se comprobaron en el 100% de los casos. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión, involucrando a un tercer autor. El riesgo de sesgo fue evaluado de forma independiente por dos autores. La herramienta de 'Riesgo de sesgo' de Cochrane se usó para informes que comparaban resultados entre participantes, mientras que para las comparaciones del mismo  participante se evaluó críticamente cada estudio en términos de impacto potencial del diseño y desarrollo del estudio los hallazgos, usando el marco de sesgos de selección, implementación, detección, pérdida de seguimiento, información y otros sesgos. Se intentó contactar a los autores para recuperar los protocolos o la información faltante relevante específica. Los informes no se excluyeron sobre la base de la calidad a menos que los datos para los resultados fueran imposibles de comparar (por ejemplo, cuando los denominadores diferían). Se realizó una síntesis narrativa porque las diferencias en el diseño y la presentación del estudio significaban que no era posible realizar un metanálisis cuantitativo.

Resultados principales: los 33 estudios elegibles compararon princiaplemente preguntas abiertas con preguntas de tipo lista de verificación o escalas de calificación. Dos estudios incluían entrevistas a los participantes. A pesar de los diferentes diseños, las poblaciones y los detalles de los métodos de interrogatorio, la revisión narrativa mostró que un cuestionamiento más específico de los participantes condujo a mayor cantidad de EA detectados en comparación con una evaluación más general. Un subconjunto de seis estudios sugirió que se informaron eventos adversos más graves, molestos o clínicamente relevantes cuando se utilizó una consulta abierta inicial, mientras que algunos EA menos graves, molestos o clínicamente relevantes solo se informaron con una investigación específica posterior. Sin embargo, dos estudios mostraron que los EA bastante graves o debilitantes solo se detectaron mediante una entrevista, mientras que otros estudios no encontraron una diferencia en la naturaleza de los EA entre los métodos de elicitación. No se pudieron sacar conclusiones con respecto al impacto del método de interrogación sobre la capacidad de detectar una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de estudio. No hubo una medida estadística común, pero pudimos representar algunas medidas de efecto como una relación de riesgo de la proporción de participantes con al menos un EA. Esto mostró un nivel más bajo de informe para preguntas abiertas (A) en comparación con listas de control (LC), con un rango para las razones de riesgo de 0.12 a 0.64.

Conclusiones de los autores: esta revisión respalda la preocupación de que los métodos para obtener informes de los participantes sobre reacciones adversas influyan en la detección de estos datos. Hubo un riesgo de sub-detección de EA en los estudios que utilizan un método de obtención más general en comparación con los que utilizan un método integral. Estos eventos adversos pueden ser importantes desde una perspectiva clínica o para los pacientes. Esta infradetección podría comprometer la capacidad de agrupar los datos de AE. Sin embargo, el impacto sobre la naturaleza del EA detectado por diferentes métodos no está claro. La amplia variedad y la baja calidad de los métodos para comparar las estrategias de elicitación limitaron esta revisión. Los estudios futuros deberían usar e informar definiciones y terminología claras para los EA (y otras variables importantes), la frecuencia y el período de tiempo durante el cual se determinaron, cómo se clasificaron, cómo se evaluó su relación con el fármaco del estudio, y el modo en que se codificaron y tabularon. Si bien la variedad de posibles EA en un ensayo pueden impedir el desarrollo de instrumentos generales de medición de EA informados por el paciente, también se podría aprender mucho de cómo se emplean los métodos tanto cuantitativos como cualitativos para comprender mejor los datos obtenidos. Cualquier método de interrogación elegido debe ser factible para el uso tanto del personal como de los participantes.

El artículo original:

Allen EN, Chandler CIR, Mandimika N, Leisegang C, Barnes K. Eliciting adverse effects data from participants in clinical trials. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 1. Art. No.: MR000039. DOI: 10.1002/14651858.MR000039.pub2.

Disponible en: http://bit.ly/2rkWaWO