Terapia génica para la hemofilia A

Una única infusión del gen del factor VIII asociado a un adenovirus modificado induce la producción por el paciente de niveles útiles del factor faltante durante todo un año.

New England Journal of Medicine, 28 de diciembre de 2017

Antecedentes: los pacientes con hemofilia A dependen del factor VIII exógeno para prevenir el sangrado en las articulaciones, los tejidos blandos y el sistema nervioso central. Aunque se ha informado de una transferencia génica exitosa en pacientes con hemofilia B, el gran tamaño de la región codificante del factor VIII ha impedido mejores resultados con la terapia génica en pacientes con hemofilia A.

Métodos: infundimos una única dosis intravenosa de un virus adenoasociado serotipo 5 (AAV5) optimizado por codones que codifica un factor VIII humano con el dominio B suprimido (AAV5-hFVIII-SQ) en nueve hombres con hemofilia A grave. Los participantes se incluyeron secuencialmente en una de tres cohortes para reibir dosis baja (1 participante), dosis intermedia (1 participante) y dosis alta (7 participantes). Se realizó seguimiento hasta las 52 semanas.

Resultados: los niveles de actividad del Factor VIII permanecieron en 3 UI o menos por decilitro en los receptores de la dosis baja o intermedia. En la cohorte de dosis alta, el nivel de actividad del factor VIII fue de más de 5 UI por decilitro entre las semanas 2 y 9 después de la transferencia génica en los siete participantes, y el nivel en seis participantes aumentó a un valor normal (> 50 UI por decilitro) que se mantuvo luego de 1 año de recibir la dosis. En la cohorte de dosis alta, la mediana de la tasa anualizada de hemorragias entre los participantes que habían recibido previamente terapia profiláctica disminuyó de 16 eventos antes del estudio a 1 evento después de la transferencia genética y el uso de factor VIII para la hemorragia informada por participantes cesó en todos los participantes en este cohorte a la semana 22. El evento adverso primario fue una elevación en el nivel de alanina aminotransferasa sérica a 1.5 veces el límite superior del rango normal o menos. La progresión de la artropatía crónica preexistente en un participante fue el único evento adverso grave. No se detectaron anticuerpos neutralizantes contra el factor VIII.

Conclusiones: la infusión de AAV5-hFVIII-SQ se asoció con la normalización sostenida del nivel de actividad del factor VIII durante un período de 1 año en seis de siete participantes que recibieron una dosis alta, con estabilización de la hemostasia y una profunda reducción en el uso del factor VIII en todos siete participantes. En este pequeño estudio no se observaron eventos de seguridad, pero por su pequeño tamaño no se pueden extraer conclusiones en este aspecto.

El estudio original.

Rangarajan S, Walsh L, Lester W, et al.. AAV5–Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. N Engl J Med 2017; 377:2519-2530

Disponible en: http://bit.ly/2Ct2Tp6