Variantes genéticas en el cromosoma X ligadas a susceptibilidad a COVID-19

Resumen

Importancia: la enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19) puede ocurrir en pacientes más jóvenes, predominantemente masculinos, sin afecciones médicas preexistentes. Algunas personas pueden tener inmunodeficiencias primarias que predisponen a infecciones graves causadas por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2).

Objetivo: explorar la presencia de variantes genéticas asociadas con inmunodeficiencias primarias entre pacientes jóvenes con COVID-19.

Diseño, entorno y participantes: serie de casos de parejas de hermanos sin historial médico que cumplan los criterios de selección de parejas de hermanos jóvenes (<35 años) ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos (UCI) debido a COVID-19 grave. Cuatro hombres de 2 familias no relacionadas fueron ingresados ​​en las UCI de 4 hospitales en los Países Bajos entre el 23 de marzo y el 12 de abril de 2020. La fecha final de seguimiento fue el 16 de mayo de 2020. Se incluyeron miembros de la familia disponibles para el análisis de segregación de variantes genéticas y como controles para experimentos funcionales.

Exposición: COVID-19 severa.

Resultados y medidas principales: resultados de la secuenciación clínica rápida del exoma completo, realizada para identificar una posible causa monogénica. Posteriormente, se realizaron pruebas genéticas e inmunológicas básicas en células inmunes primarias aisladas de los pacientes y miembros de la familia para caracterizar cualquier defecto inmunitario.

Resultados: los 4 pacientes varones tenían una edad media de 26 años (rango, 21-32), sin antecedentes de enfermedad crónica mayor. Anteriormente estaban bien antes de desarrollar insuficiencia respiratoria debido a COVID-19 grave, que requirió ventilación mecánica en la UCI. La duración media del soporte ventilatorio fue de 10 días (rango, 9-11); la duración media de la estancia en la UCI fue de 13 días (rango, 10-16). Un paciente falleció. La secuenciación clínica rápida del exoma completo de los pacientes y la segregación en los miembros de la familia disponibles identificaron variantes de pérdida de función del TLR7 cromosómico X. En los miembros de la familia 1, se identificó una deleción de 4 nucleótidos heredada por vía materna (c.2129_2132del; p. [Gln710Argfs * 18]); los miembros afectados de la familia 2 portaban una variante sin sentido (c.2383G> T; p. [Val795Phe]). En las células mononucleares primarias de sangre periférica de los pacientes, los efectos de la señalización por interferón tipo I (IFN) estuvieron transcripcionalmente regulados a la baja, según se midió por una disminución significativa de la expresión de ARNm de IRF7, IFNB1 e ISG15 en la estimulación con el imiquimod agonista TLR7, en comparación con otros miembros de la familia y controles . La producción de IFN-γ, un IFN tipo II, disminuyó en pacientes en respuesta a la estimulación con imiquimod.

Conclusiones y relevancia: en esta serie de casos de 4 pacientes varones jóvenes con COVID-19 grave, se identificaron variantes supuestas de pérdida de función raras del TLR7 cromosómico X que se asociaron con respuestas de IFN de tipo I y II deterioradas. Estos hallazgos preliminares proporcionan información sobre la patogénesis de COVID-19.

El estudio original:

van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, et al. Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA. Published online July 24, 2020. doi:10.1001/jama.2020.13719

Disponible en: https://bit.ly/3hJRWzx