Donanemab en la enfermedad de Alzheimer sintomática temprana. EnsayoTRAILBLAZER-ALZ 2

Importancia   Hay tratamientos eficaces limitados para la enfermedad de Alzheimer.

Objetivo   Evaluar la eficacia y los eventos adversos de donanemab, un anticuerpo diseñado para eliminar la placa amiloide cerebral.

Diseño, ámbito y participantes Ensayo   de fase 3 multicéntrico (277 centros de investigación médica/hospitales en 8 países), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 18 meses de duración que inscribió a 1736 participantes con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana (deterioro cognitivo leve/leve demencia) con amiloide y patología tau baja/media o alta basada en imágenes de tomografía por emisión de positrones de junio de 2020 a noviembre de 2021 (última visita del paciente para el resultado primario en abril de 2023).

Intervenciones   Los participantes se asignaron al azar en una proporción de 1:1 para recibir donanemab (n = 860) o placebo (n = 876) por vía intravenosa cada 4 semanas durante 72 semanas. Los participantes en el grupo de donanemab se cambiaron para recibir placebo de manera ciega si se cumplían los criterios de finalización de la dosis.

Variables de desenlace  El resultado primario fue el cambio en la puntuación de la Escala integrada de calificación de la enfermedad de Alzheimer (iADRS) desde el inicio hasta las 76 semanas (rango, 0-144; las puntuaciones más bajas indican un mayor deterioro). Hubo 24 resultados seleccionados (primario, secundario y exploratorio), incluido el resultado secundario de cambio en la suma de las casillas de la puntuación de la Escala de calificación de demencia clínica (CDR-SB) (rango, 0-18; las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro) . Las pruebas estadísticas asignaron un α de 0,04 a la prueba de resultados poblacionales de tau bajo/medio, con el resto (0,01) para resultados poblacionales combinados.

Resultados   Entre 1736 participantes aleatorizados (edad media, 73,0 años; 996 [57,4 %] mujeres; 1182 [68,1 %] con patología de tau baja/media y 552 [31,8 %] con patología de tau alta), 1320 (76 %) completaron el ensayo . De los 24 resultados cerrados, 23 fueron estadísticamente significativos. El cambio de la media de mínimos cuadrados (LSM) en la puntuación iADRS a las 76 semanas fue −6,02 (IC del 95 %, −7,01 a −5,03) en el grupo de donanemab y −9,27 (IC del 95 %, −10,23 a −8,31) en el grupo de placebo (diferencia, 3,25 [IC 95 %, 1,88-4,62]; P  < 0,001) en la población con tau bajo/medio y −10,2 (IC 95 %, −11,22 a −9,16) con donanemab y −13,1 (IC 95 % , -14,10 a -12,13) ​​con placebo (diferencia, 2,92 [IC 95 %, 1,51-4,33]; P < .001) en la población combinada. El cambio de LSM en la puntuación de CDR-SB a las 76 semanas fue de 1,20 (IC del 95 %, 1,00-1,41) con donanemab y de 1,88 (IC del 95 %, 1,68-2,08) con placebo (diferencia, −0,67 [IC del 95 %, −0,95 a − 0,40]; P  < 0,001) en la población con tau bajo/medio y 1,72 (IC 95 %, 1,53-1,91) con donanemab y 2,42 (IC 95 %, 2,24-2,60) con placebo (diferencia, −0,7 [IC 95 % , -0,95 a -0,45]; P < .001) en la población combinada. Se produjeron anomalías en las imágenes de edema o derrame relacionadas con el amiloide en 205 participantes (24,0 %; 52 sintomáticos) en el grupo de donanemab y 18 (2,1 %; 0 sintomáticos durante el estudio) en el grupo de placebo y se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en 74 participantes (8,7 %) con donanemab y 4 (0,5%) con placebo. Tres muertes en el grupo de donanemab y 1 en el grupo de placebo se consideraron relacionadas con el tratamiento.

Conclusiones y relevancia   Entre los participantes con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana y patología amiloide y tau, donanemab ralentizó significativamente la progresión clínica a las 76 semanas en aquellos con tau baja/media y en la población con patología combinada de tau baja/media y alta.

Registro de ensayo   Identificador del ClinicalTrials.gov : NCT04437511

el ensayo

Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 17, 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239

disponible en https://n9.cl/p5atm

Ver  también 4 editoriales ecompañantes

entre ellos

Luces y sombras de los anticuerpos monoclonales para el Alzheimer: un editorial

y  Donanemab para la enfermedad de Alzheimer: ¿quién se beneficia y quién se perjudica?

[...Donanemab fue muy eficaz en la eliminación de su objetivo, el amiloide cerebral, pero el efecto clínico fue comparativamente débil. Al final del ensayo (76 semanas), las placas de amiloide se eliminaron en el 80 % del grupo de tratamiento. En general, la cognición y la función diaria continuaron disminuyendo en todos los participantes, pero el tratamiento con donanemab retrasó la progresión en el resultado primario (la escala integrada de calificación de la enfermedad de Alzheimer) en aproximadamente 4 meses...]

[...El tratamiento con donanemab se asoció con importantes riesgos de seguridad. Se determinó que tres muertes estaban relacionadas con las drogas entre los participantes que desarrollaron anomalías graves en las imágenes relacionadas con el amiloide o sangrado e inflamación cerebral. Donanemab disminuyó el volumen de todo el cerebro y aumentó el volumen ventricular. En el grupo de tratamiento, se observaron anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide en aproximadamente el 37 % frente al 15 % en el grupo de placebo y se observaron en el 40,6 % de los homocigotos APOE ε4 . Se produjeron microhemorragias en el 26,8 % del grupo de donanemab frente al 12,5 % del grupo de placebo....]

[...De manera similar a los ensayos anteriores de lecanemab y aducanumab, este ensayo de donanemab no proporciona evidencia suficiente de seguridad o eficacia entre personas racializadas como indio americano o nativo de Alaska, asiático, negro o hispano. Dada la amplia disponibilidad de estos medicamentos luego de la aprobación de la Administración de Medicamentoss y Alimentos de los EE. UU. y la carga desproporcionada de deterioro cognitivo y demencia debido a la enfermedad de Alzheimer en muchos de estos grupos, es fundamental que los médicos, los pacientes y las familias comprendan los límites de lo que se conoce. Los médicos y el público deberán sopesar el beneficio potencial del tratamiento (retraso de la progresión de aproximadamente 4 meses en promedio) con los costos financieros y de calidad de vida de las infusiones, la monitorización por resonancia magnética y el riesgo de anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide y  pérdida de volumen cerebral. Se desconoce cómo las fuentes históricas y contemporáneas de desigualdad afectarán estos cálculos de riesgo-beneficio. Es imperativo que la comunidad de investigación de la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas invierta y priorice la ciencia de la inclusión para que podamos brindar una guía clara a todas las personas, especialmente a las comunidades que experimentan una carga desproporcionada de deterioro funcional debido al deterioro cognitivo....]

el editorial

Manly JJ, Deters KD. Donanemab for Alzheimer Disease—Who Benefits and Who Is Harmed? JAMA. Published online July 17, 2023. doi:10.1001/jama.2023.11704

dispoble en https://n9.cl/o7fuj