Luces y sombras de los anticuerpos monoclonales para el Alzheimer: un editorial

En junio de 2021, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) otorgó la aprobación acelerada de aducanumab, un anticuerpo monoclonal contra el β-amiloide para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer temprana. La aprobación generó una reacción negativa significativa debido a la evidencia poco clara de la eficacia clínica del fármaco, el riesgo de efectos adversos graves, la ausencia de diversidad en las poblaciones del ensayo, los altos costos y un proceso de aprobación opaco que, según una investigación del Congreso, estuvo "plagado de irregularidades".

Dos años después, rara vez se usa aducanumab. Muchas aseguradoras, incluidos los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS), tienen una cobertura significativamente restringida, lo que limita no solo el entusiasmo que queda para recetar este medicamento, sino también cualquier impulso para desarrollar la infraestructura sustancial necesaria para su administración adecuada y segura. Sin embargo, es probable que las perspectivas de los anticuerpos amiloides mejoren en el futuro inmediato. En enero de 2023, la FDA otorgó una aprobación acelerada a otro anticuerpo amiloide, lecanemab, a lo que siguió la aprobación a través de la vía estándar en julio de 2023. Se anticipa que la FDA otorgará una aprobación estándar similar para un tercer anticuerpo, donanemab, basado en los hallazgos del estudio TRAILBLAZER-ALZ 2 publicados en este número de JAMA.

El estudio TRAILBLAZER-ALZ 2 de donanemab fue un ensayo doble ciego controlado con placebo de 18 meses de duración en personas con deterioro cognitivo leve (DCL) y demencia en etapa leve debido a la enfermedad de Alzheimer con evidencia de patología amiloide y tau en la tomografía por emisión de positrones (PET) exploraciones. A diferencia de las infusiones de lecanemab cada dos semanas, donanemab solo se administró cada 4 semanas, con un cambio planificado a placebo a las 24 semanas o 52 semanas si las tomografías PET mostraban suficiente eliminación de amiloide (que ocurrió en aproximadamente la mitad de los pacientes a los 12 meses). Esta es una diferencia bienvenida para los pacientes y los pagadores, ya que limita las cargas relacionadas con la infusión, así como los costos a más largo plazo, con la advertencia de que aún no está claro si se necesitarán futuras dosis de mantenimiento con donanemab.

Al igual que con lecanemab, donanemab mostró una capacidad impresionante para eliminar el amiloide del cerebro, lo que con el tiempo se clasificará como una hazaña científica extraordinaria o como un resultado estadísticamente significativo pero mínimamente relevante desde el punto de vista clínico: menos empeoramiento en los pacientes que recibieron donanemab en comparación con los que recibieron recibir placebo tanto en el punto final primario como en una serie de puntos finales secundarios de cognición y función a los 18 meses. Por ejemplo, al observar la suma de los recuadros de la Escala de calificación de demencia clínica (CDR-SB), la gravedad de la demencia en los pacientes que recibieron donanemab empeoró 1,72 puntos durante 18 meses en comparación con un empeoramiento de 2,42 puntos en los que recibieron placebo, por una diferencia de 0,7 puntos en esta escala de 18 puntos. Se observó un hallazgo similar con el estudio CLARITY-AD de lecanemab, con una disminución de la puntuación CDR-SB de 1,21 puntos con lecanemab frente a 1,66 puntos con placebo (sin embargo, las comparaciones deben tomarse con precaución porque CLARITY-AD no requirió que los individuos tuvieran una patología tau) .

Este empeoramiento levemente menor es pequeño cuando se observa en valores absolutos. Sin embargo, la desaceleración de la progresión entre un cuarto y medio año como se observa con donanemab permite que alguien permanezca en MCI o demencia en etapa leve durante mucho más tiempo. Además, el 47 % de los participantes en el grupo de tau bajo/medio que recibió donanemab se consideró estable según la CDR-SB a 1 año en comparación con el 29 % de los participantes que recibieron placebo. Para algunos, esto puede considerarse clínica y personalmente significativo.

Estos resultados sirven para resaltar la complejidad de la propia enfermedad de Alzheimer. La capacidad excepcional de fármacos como donanemab y lecanemab para eliminar el amiloide, junto con su efecto bastante sutil en la tasa de disminución de las medidas cognitivas y funcionales, sugiere que el amiloide probablemente no sea el único factor que contribuye a la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Desde un punto de vista más práctico, los modestos beneficios probablemente no serían cuestionados por los pacientes, los médicos o los pagadores si los anticuerpos amiloides fueran de bajo riesgo, económicos y fáciles de administrar. Sin embargo, no son nada de esto. Los daños incluyen reacciones a la infusión y anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA). Aunque las ARIA a menudo pueden ser asintomáticas o de naturaleza leve, pueden provocar eventos potencialmente mortales que probablemente fueron 3 muertes relacionadas con el tratamiento en cada uno de los estudios de donanemab y lecanemab. Estas muertes pueden ser un efecto adverso de la eliminación de las placas amiloides, lo que puede debilitar los vasos sanguíneos cerebrales, un riesgo mayor en personas que son homocigotas de un alelo que produce el tipo ε4 de apolipoproteína E (APOE ε4), aquellas que tienen angiopatía amiloide cerebral , y los que toman medicamentos anticoagulantes. Los costos serán sustanciales, no solo por el medicamento en sí, sino también por el análisis de biomarcadores y de imágenes, la adición probable de determinar el estado de APOE para estratificar el riesgo de los pacientes, imágenes de resonancia magnética (IRM) de referencia con frecuentes resonancias magnéticas de seguimiento para evaluar la presencia de ARIA y exploraciones PET adicionales para determinar cuándo se ha eliminado el amiloide lo suficiente como para detener el tratamiento.

Si los daños de estos medicamentos se equilibran con sus modestos beneficios clínicos, en última instancia, se requerirán más datos, incluidos los de estudios abiertos de extensión, para determinar si las diferencias entre los grupos de intervención y placebo continuarán aumentando más allá de los 18 meses. Este período prolongado de estudio permitirá una mejor comprensión del impacto de la desaceleración del deterioro en la etapa de la enfermedad, las capacidades cognitivas y funcionales, la calidad de vida y la carga del cuidador de una persona. Además, los datos sobre el tratamiento más allá de los 18 meses serán fundamentales para determinar otros daños imprevistos, incluido si la atrofia cerebral total acelerada que se observa en las personas que reciben terapia antiamiloide tendrá un impacto negativo más adelante en el curso clínico.

Dejando a un lado los debates sobre la seguridad y la eficacia, en 2023 los anticuerpos amiloides pasarán del mundo estrictamente controlado de los ensayos clínicos al mundo real. Lo que importa ahora es tomar datos, por imperfectos que sean, e implementarlos en una población que puede verse muy diferente a la población estudiada. Dos poblaciones merecen especial atención en este sentido. Primero, TRAILBLAZER-ALZ 2 tenía un límite de edad de 85 años sin justificación expresa para esta exclusión. Para una enfermedad relacionada con la edad como la enfermedad de Alzheimer, este es un problema decepcionante pero lamentablemente común que contribuye a la representación inadecuada de los adultos mayores en los estudios clínicos. En segundo lugar, aunque la representación de los participantes no blancos mejoró en el estudio TRAILBLAZER-ALZ 2 en comparación con estudios previos, sigue siendo inadecuado dado que la enfermedad de Alzheimer afecta a los pacientes negros y latinos a tasas que son 2 veces y 1,5 veces más altas, respectivamente, que en los pacientes blancos. La generalización de los resultados de este ensayo clínico a estos pacientes puede ser un desafío, pero desafortunadamente no es una experiencia nueva o poco común para los médicos cuando seleccionan la terapia adecuada para sus pacientes. Una forma de mejorar la comprensión de los resultados clínicos de estos medicamentos en poblaciones amplias de pacientes es que los médicos participen en los registros de pacientes para recopilar información del mundo real sobre los pacientes que reciben terapia antiamiloide, un requisito establecido actualmente por CMS para el reembolso.

Aunque participar en un registro podría ser una barrera adicional para acceder a estos medicamentos, palidece en comparación con las numerosas otras barreras que los sistemas de atención médica deberán superar para entregar medicamentos antiamiloides de manera efectiva, segura y equitativa. Las clínicas de atención primaria deberán crear sistemas e incorporar herramientas validadas para ayudar en la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer. Las clínicas especializadas en demencia con personal de neurólogos, geriatras y geropsiquiatras deberán desarrollar la experiencia necesaria para diagnosticar diferentes tipos de demencia con la ayuda de biomarcadores. Deberán crear políticas y flujos de trabajo para guiar a los médicos y pacientes que derivan a través de los requisitos de elegibilidad, infusión y monitoreo que, sin duda, serán diferentes para los diversos anticuerpos amiloides disponibles. Se necesitarán asociaciones clínicas con departamentos de emergencia y radiólogos, ya que la atención a las personas se extiende más allá de las clínicas y fuera del horario de atención. Crear conciencia y brindar educación sobre eventos adversos será fundamental para evitar secuelas neurológicas catastróficas y minimizar el uso innecesario de atención médica.

Más allá del conocimiento de los medicamentos, los efectos adversos y los cronogramas de monitoreo, los sistemas de atención médica deberán crear tiempo para que el personal de la clínica diagnostique con precisión la enfermedad, divulgue los resultados de manera ética y compasiva y obtenga el consentimiento, y use la toma de decisiones compartida para iniciar el tratamiento. Una vez que comience el tratamiento, se necesitarán clínicas para guiar a los pacientes a través del régimen de tratamiento intensivo en tiempo. Afortunadamente, el campo puede aprender de sus colegas en campos como la oncología y la medicina de trasplantes. Las herramientas de registro médico electrónico y los navegadores de enfermería se pueden utilizar para coordinar programas de visitas complejos, seguir protocolos de seguridad del paciente, sugerir cambios en el plan de tratamiento en función de los datos clínicos, integrarse con la farmacia y reducir el tiempo de documentación del médico.

En última instancia, los nuevos tratamientos como el donanemab no solo cambiarán el panorama de la investigación del Alzheimer, sino también el clínico. El diagnóstico preciso y oportuno, la discusión reflexiva sobre los riesgos y beneficios individualizados y el énfasis en el manejo de la atención crónica nunca han sido más importantes.

El artículo original:

Widera EW, Brangman SA, Chin NA. Ushering in a New Era of Alzheimer Disease Therapy. JAMA. Published online July 17, 2023. doi:10.1001/jama.2023.11701

Disponible en: https://n9.cl/ifjkm

Los trabajos originales:

Eficacia y seguridad de lecanemab, un monoclonal para el Alzheimer temprano (29/11/2022)