Problemas con la interpretación de los criterios de valoración sustitutivos en oncología

A propósito de la 21st Century Cure Act, que flexibiliza los requisitos para la aprobación de nuevos fármacos en EEUU, los autores alertan por los posibles daños médicos y financieros.

BMJ, 30 de diciembre de 2016

La lógica detrás de la práctica médica remite a tres principios: mantener la salud (bienestar), mejorar la calidad de vida y prolongar la duración de la vida. Para los pacientes con cáncer incurable, la calidad y la duración de la vida son de primordial importancia y por lo tanto deben ser las medidas de resultado primarias en todos los ensayos clínicos aleatorios de tratamientos innovadores. Todas las otras medidas son sustituciones que no siempre se traducen en mejoras en los resultados principales. Esta preocupación sólo aumentará a medida que la Ley del Cura del Siglo 21 (21st Century Cure Act) se implemente en los Estados Unidos.

Intersecciones de eficacia, toxicidad y costo

Aunque los resultados surrogados pueden ser utilizados por razones legítimas -como abortar un ensayo si estos apuntan en la dirección equivocada- a menudo se usan para reemplazar medidas de orden superior para acelerar la llegada de nuevas (y caras) intervenciones “prometedoras” a la práctica clínica. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ya podía aprobar medicamentos con resultados estadísticamente significativos, incluso si la prolongación de la vida era menor a seis semanas, permitiendo el ingreso a la práctica clínica de nuevos agentes, cualquiera fuera su precio. Con la promulgación de la 21st Century Cure Act en 2017 el requisito ha cambiado, y la FDA considerará ahora la evidencia de ensayos clínicos con diseños más débiles y los testimonios de pacientes y familias en las decisiones de aprobación. Además, los fármacos aprobados por la FDA, especialmente para el cáncer, se usan a menudo en indicaciones “off-label”, donde los resultados clínicos no están probados y abundan las toxicidades financieras. Con nuevos fármacos contra el cáncer que a menudo cuestan más de 10.000 dólares al mes, las finanzas se vuelven insostenibles.

En el mejor de los casos, incluso las mejoras significativas en la mortalidad específica por el cáncer podrían ser neutralizadas por las muertes relacionadas con las toxicidades del tratamiento, y la calidad del resto de la vida se vería afectada por la carga física, psicológica y financiera. En el peor de los casos, la 21st Century Cure Act permitirá que indicadores de la "actividad" de los fármacos de menor nivel sean aceptados como evidencia suficiente para precipitar el tratamiento al mercado. Los motivos para abusar o subvertir los principios esenciales de los ensayos aleatorios suelen ser poco claros y, a veces, oportunistas.

Ilustramos los problemas esperados en el proceso de aprobación de la FDA debido al uso de puntos finales surrogados revisando dos ensayos aleatorios del fármaco quimioterápico nab-paclitaxel, que acopla la liberación de nanopartículas de albúmina a la molécula básica de paclitaxel. Existe evidencia de que los pacientes que han recibido previamente taxanos estándar, que se disuelven en un solvente como aceite de ricino polietoxilado, pueden beneficiarse del tratamiento con nab-paclitaxel. Nab-paclitaxel recibió su aprobación reglamentaria inicial de la FDA en 2005 para el tratamiento del cáncer de mama después del fracaso de la quimioterapia de combinación para la enfermedad metastásica o recaída dentro de los seis meses de quimioterapia adyuvante. La aprobación se basó en los hallazgos de un ensayo de fase III en mujeres con cáncer de mama metastásico aleatorizadas para recibir nab-paclitaxel versus paclitaxel estándar. El tratamiento con nab-paclitaxel llevó a una tasa de respuesta global significativamente mayor y el fármaco ha sido aprobado posteriormente para su uso en varios otros tumores.

Aunque nos centramos en el cáncer, la FDA también utiliza resultados sustitutivos para la aprobación de medicamentos para otras condiciones. De 2003 a 2012 utilizó resultados substitutos para siete de nueve fármacos aprobados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los 26 fármacos aprobados para la diabetes y los nueve fármacos aprobados para el glaucoma. Los resultados surrogados predicen los efectos sobre los resultados centrados en el paciente en sólo unos pocos casos.

Nab-paclitaxel más carboplatino

El primer ensayo clínico que consideramos examinó el nab-paclitaxel semanal en combinación con carboplatino frente a paclitaxel más carboplatino trisemanal como terapia de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. El ensayo utilizó la tasa de respuesta global como criterio de valoración primario y la sobrevida libre de progresión y la sobrevida general como resultados secundarios. Un total de 1052 pacientes fueron asignados al azar y tratados, 514 con carboplatino más nab-paclitaxel y 524 con carboplatino más paclitaxel.

La sobrevida media fue de aproximadamente 12 meses en ambos grupos. Una diferencia significativa en la tasa de respuesta global favoreció el brazo nab-paclitaxel (33% v 25%), pero no hubo diferencias en la supervivencia libre de progresión o general. Los efectos secundarios tóxicos fueron comunes en ambos brazos, pero el estudio no evaluó formalmente la calidad de vida ni la rentabilidad.

Los autores afirmaron que su hallazgo era evidencia de "no inferioridad" de nab-paclitaxel, aunque no estaba claro qué efecto podrían haber tenido los diferentes esquemas de dosificación. En el momento de la concepción del estudio, se sabía que el paclitaxel semanal era más eficaz en el cáncer de mama y menos tóxico en el cáncer de pulmón de células no pequeñas que las tres dosis semanales.

Sin embargo, los resultados condujeron a que tanto la FDA como la Agencia Europea de Medicamentos aprobaran nab-paclitaxel más carboplatino para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. Los resultados fueron promocionados por algunos como mostrando superioridad sobre paclitaxel estándar, lo que lleva a la aceptación clínica generalizada.

Consecuencias económicas posteriores

En un editorial que acompaña al trabajo, Levine y Juergens enfatizan que "un análisis económico de este ensayo es importante porque el costo unitario del nab-paclitaxel es significativamente mayor que el del paclitaxel genérico". De hecho, el uso de nab-paclitaxel en lugar de la formulación estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas convierte el fármaco en una intervención de valor decididamente bajo. La administración de nab-paclitaxel una vez por semana durante tres semanas como parte de un ciclo de tratamiento de 28 días cuesta US$ 7038 en los EE.UU. en comparación con menos de US$ 150 por curso de paclitaxel. En el Reino Unido, la diferencia de costos, aunque sigue siendo grande, es menor debido a los precios negociados del NHS (US$ 1535 / curso).

Más allá de su papel como taxano sustituto para las reacciones de hipersensibilidad graves ocasionales y poco frecuentes a los estabilizadores utilizados en paclitaxel y docetaxel estándar, las principales ventajas de nab-paclitaxel son la facilidad de administración y, en los EE.UU., un mayor beneficio para las prácticas oncológicas. Dada la diferencia de costos para el paciente o el pagador, no parece haber pruebas sólidas que justifiquen el uso de nab-paclitaxel en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Además, parece extraño que un ensayo clínico que utilice criterios de valoración sustitutivos y que compara regímenes con diferentes intervalos de dosificación pueda ser considerado creíble por los contribuyentes gubernamentales y privados y, menos aún, por científicos médicos reflexivos.

Nab-paclitaxel en el cáncer de mama

Nuestro segundo ejemplo muestra un uso más apropiado de los criterios surrogados en un ensayo aleatorizado de fase III de tratamiento de primera línea para cáncer de mama localmente recurrente o metastásico. En este ensayo de tres brazos, el control fue paclitaxel más bevacizumab administrado en forma semanal, que se consideraba tratamiento estándar al momento de iniciarse el estudio. Los otros dos brazos fueron nab-paclitaxel más bevacizumab y ixabepilone más bevacizumab, ambos en forma semanal. La medida de resultado primaria fue la supervivencia libre de progresión, que se definió como el tiempo hasta la progresión o la muerte por cualquier causa. Los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia global, la tasa de respuesta global y una evaluación predeterminada de la neuropatía sensorial. La calidad de vida se evaluó formalmente pero los resultados aún no se han publicado.

De particular interés fueron el plan estadístico y el papel del comité de monitoreo y seguridad de datos. Se pidió al comité que abortara cualquier brazo si el análisis provisional mostraba que los datos cruzaban un límite de "futilidad", lo que confirma la improbabilidad estadística de que alguna vez se demostrase superioridad (este enfoque se utilizó en el ensayo ATAC19 de tres regímenes hormonales en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama, en el que se interrumpió un régimen después del primer análisis intermedio).

En julio de 2011, el brazo de ixabepilona cruzó el límite de futilidad en comparación con el brazo control y el brazo nab-paclitaxel hizo lo mismo en noviembre de 2011. Todos los pacientes de los tres grupos fueron seguidos hasta julio de 2013, cuando el informe se preparó con una mediana de supervivencia de 25 meses para toda la cohorte. Los pacientes que recibieron el tratamiento experimental no mejoraron en ninguna de las medidas de resultado en comparación con los de atención estándar. Además, ambos fármacos más nuevos mostraron mayor toxicidad en medidas de resultado predeterminadas.

En la sección de discusión del informe, los autores reconocen apropiadamente que la supervivencia global y la calidad de vida son las medidas de resultado más importantes, pero demostrar una supervivencia global mejorada es difícil en el cáncer de mama avanzado. El estudio puede ser criticado por el potencial de interacción de dos variables de confusión: bevacizumab, que tiene sus propias toxicidades específicas y aditivas, se utilizó en todas las ramas, y el estudio utilizó dosis mayores a las habituales de nab-paclitaxel semanal. No obstante, este es el único ensayo que conocemos que compara los regímenes semanales de nab-paclitaxel y paclitaxel estándar; imparte una señal fuerte, al igual que el estudio de cáncer de pulmón de células no pequeñas de arriba, que nab-paclitaxel es una intervención de bajo valor.

Posible daño

Las conclusiones positivas del primer trabajo sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas fueron sesgadas por apoyarse en cuestionables criterios de valoración surrogados, mientras que en el segundo estudio ninguna de las medidas de resultado mejoró y no hubo oportunidad de "extraer" los datos para obtener resultados positivos.

En un reciente artículo de JAMA Internal Medicine, Prasad y col realizaron un metanálisis para estudiar la relación entre los criterios de valoración sustitutivos y la supervivencia global en oncología. En el 52% de los estudios examinados la correlación fue baja; 25% mostraron correlación media; y sólo el 23% mostró un nivel alto. Esta desconexión entre los criterios de valoración sustitutivos y la supervivencia puede tener importantes implicaciones.

Como Redberg comentó en una nota del editor acompañante: "Debemos reducir las aprobaciones de fármacos basadas en sustitutos poco fiables y cambiar la práctica cuando los estudios críticos no muestran ningún beneficio de supervivencia ... En nuestra prisa por encontrar nuevos tratamientos eficaces, no debemos dañar a nuestros pacientes con tóxicos ineficaces." Sin medidas de calidad de vida para dar cuenta de la toxicidad de estos tratamientos, y sin datos financieros del mundo real para tener en cuenta los costos sociales que toman en cuenta los copagos del paciente, realmente no sabemos qué beneficio se ha logrado para los pacientes que terminan sobreviviendo idéntica cantidad de tiempo. Podemos, sin embargo, medir los gastos de bolsillo incurridos por los pacientes y sus seres queridos. Esto hace que las dificultades financieras e incluso la bancarrota médica sean un resultado cada vez más común de las nuevas drogas contra el cáncer. De hecho, la toxicidad financiera puede ser una medida de resultado más apropiada que la tasa de respuesta parcial u otros sustitutos.

Los criterios de valoración surrogados probablemente seguirán figurando de manera prominente en los estudios de oncología, generalmente promovidos como resultados significativos en situaciones desesperadas en las que cualquier respuesta es mejor que ninguna. Sobre la base de nuestra experiencia como oncólogos, sugerimos una jerarquía de las medidas de resultado para la duración y la calidad de vida (ver recuadro) que pueden ayudar a evaluar estos estudios, aunque la clasificación precisa es algo arbitraria. Cabe señalar que la remisión completa, la respuesta parcial, la tasa de respuesta global y la supervivencia libre de progresión dependen de observaciones como la medición de lesiones superficiales, estudios de laboratorio e imágenes de rayos X que estén abiertas al error del observador o a un sesgo sistemático. Por ejemplo, las mediciones con calibre de nódulos cutáneos o metástasis pulmonares con márgenes difusos o edematosos pueden tener una variación intraobservador del orden de 1 cm. Por el contrario, los criterios de valoración más altos se basan en eventos verdaderamente importantes como las investigaciones que miden mortalidad o síntomas.

Conclusiones

Los pacientes quieren saber que el tratamiento mejorará su calidad y cantidad de vida sin producir una abrumadora toxicidad física, psicosocial y financiera, ni causar efectos secundarios raros, pero fatales. Aunque el uso de puntos finales surrogados puede ser muy tentador, estamos claramente habilitando drogas más riesgosas, toxicidades no examinadas y cargas financieras insostenibles. Las iniciativas tales como la designación de vía rápida, la revisión prioritaria, la aprobación acelerada, la designación de avance y la legislación de "derecho a probar" son bien intencionadas, pero no deben ponerse en cortocircuito con los principios científicos sólidos. Desde una perspectiva de la sociedad, los recursos económicos destinados a fármacos con ninguna ventaja clínica o económica simplemente desperdician la inversión que podría ser gastada mejor en el desarrollo del tratamiento que ayuden a los pacientes a alcanzar metas significativas.

Para ser claros, nab-paclitaxel es un excelente fármaco. De hecho, podría suplantar legítimamente a otros taxanos y convertirse en la droga de elección de todos, porque es fácil de administrar. Pero el alto costo y la falta de beneficio de supervivencia en comparación con otros taxanos significa que el uso rutinario en cáncer de mama y cáncer de pulmón de células no pequeñas no puede justificarse.

A diferencia de Estados Unidos, el Reino Unido tiene la capacidad de negarse a financiar medicamentos que no cumplen con los criterios científicos y sociales para costo-efectividad, o negociar un precio con descuento hasta que se logre la costo-efectividad. En los países que carecen de estos sistemas, los científicos médicos deben liderar el camino defendiendo la disciplina de los datos. Dadas las realidades financieras de nuestro tiempo y los cambios que se avecinan en las aprobaciones de la FDA basadas en la 21st Century Cures Act, debemos ser capaces de asegurar que, en el futuro, una nueva terapia sea asequible y clínicamente relevante antes de que la recomendemos. Para nuestra vergüenza colectiva, ese estándar no se ha logrado con nab-paclitaxel en cáncer de mama y de pulmón. Sólo podemos concluir: caveat oncólogo.

El artículo completo:

Knopf K, Baum M, Shimp WS, Bennett CL, Faith D, Fishman ML, et al. Interpretation of surrogate endpoints in the era of the 21st Century Cures Act. BMJ. 30 de diciembre de 2016;355:i6286.

Disponible en: http://bit.ly/2iZJd21

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