Criterios para valorar la administración de las nuevas alternativas terapéuticas antivirales frente a la infección por SARS-CoV-2

Versión 3

Las alternativas disponibles que se consideran en este documento son (Anexo I).

• Antivirales
  • Veklury (remdesivir)
  • Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir)
  • Lagevrio (molnupiravir)
• Anticuerpos monoclonales
  • Ronapreve (casirivimab / imdevimab)
  • Xevudy (sotrovimab)

La accesibilidad a los tratamientos disponibles se ha priorizado considerando aspectos como la gravedad y/o el riesgo de complicaciones, la respuesta a los tratamientos disponibles y el beneficio esperable.

Algunos de los tratamientos indicados en este documento son moléculas de nuevo desarrollo y otros son medicamentos ya autorizados. De todos ellos se genera constantemente nueva información, que debe ser analizada conforme está disponible para la toma de decisiones por las agencias reguladoras. Además, es necesario actualizar e informar del procedimiento establecido para que se pueda acceder a los medicamentos disponibles. Es por ello que este documento está sometido a actualizaciones continúas conforme se disponga de nuevas evidencias científicas, según la evolución de la epidemia y según la evolución de los stocks de medicamentos disponibles. La AEMPS cuenta para ello, con un grupo de expertos formado por representantes de sociedades científicas y de comunidades autónomas
(Anexo II).

La Agencia recomienda a los profesionales sanitarios que consulten las fichas técnicas de los medicamentos que estén autorizados en lo relativo a las recomendaciones de dosis, advertencias y precauciones, posibles reacciones adversas e interacciones.

El acceso a estos medicamentos se realizará por los cauces habituales. En aquellas CC. AA. que no dispongan de un depósito estratégico de anticuerpos monoclonales (Xevudy, Ronapreve), así como aquellas que lo indiquen expresamente, la solicitud de acceso individual para cada paciente se podrá hacer a través del portal de medicamentos en situaciones especiales de la AEMPS. En la mayoría de los hospitales, esa solicitud se gestiona telemáticamente desde el Servicio de Farmacia a partir de la indicación del médico y el visto bueno de la dirección médica (que en algunos hospitales puede no ser requerido de forma individual en las condiciones de priorización descritas a continuación). La gestión debe realizarse de forma inmediata tras la indicación médica y la respuesta de la AEMPS se debe recibir en 24 horas.

En el caso de Paxlovid, debido al perfil de interacciones y advertencias especiales de uso, se requiere una validación farmacéutica previa a su dispensación. Este circuito de validación lo establecerá cada CC.AA. y debe ser inferior a 24h.

En el caso de los anticuerpos monoclonales, siempre que sea posible, se debe discriminar previamente cual es la variante que está produciendo la infección. La decisión sobre el uso de anticuerpos monoclonales debe tener en cuenta lo que se conoce sobre las características de los virus del SARS-CoV-2 circulantes y la información disponible sobre los patrones de sensibilidad a los mismos:

• Para pacientes con infección por variante previamente descritas que no sean ómicron, si se prioriza el uso de anticuerpos el monoclonal de elección será Ronapreve.
• Xevudy de acuerdo a los últimos datos in vitro disponibles, tiene una actividad reducida frente a la variante BA.2.

Se recomienda consultar la última información disponible al respecto:

• https://covdb.stanford.edu/page/susceptibility-data/
• https://opendata.ncats.nih.gov/variant/activity

En el caso de los anticuerpos monoclonales, estos han mostrado una mayor eficacia en pacientes con serología negativa. Por tanto, es necesario determinar el estado serológico antes de su prescripción. Con el objetivo de incorporar más pacientes que se puedan beneficiar del tratamiento con anticuerpos monoclonales se ha considerado que los pacientes con un bajo nivel de protección también pueden beneficiarse de este tratamiento.

A este efecto, se considera un nivel bajo de protección a infección por SARS-CoV-2 un título <260 BAU/mL según las unidades estándar de la OMS¹, en base a los estudios de correlatos de protección tras vacunación del ensayo COV002², del COVE³, así como en otras cohortes⁴. Cifras semejantes se han descrito en estudios de trasplantados.

• Hay que tener en cuenta que son cifras obtenidas para comparar eficacia de vacunas en términos de protección de enfermedad, nunca para evaluar protección frente a enfermedad grave.
• En caso de pacientes inmunodeprimidos sometidos a tratamientos sustitutivo con IGIV, se considerará que un resultado positivo es de dudoso significado en base a la posibilidad de detectarse los niveles de anticuerpos anti-S1 presentes en los preparados empleados en la terapia sustitutiva y podría ser candidato a recibir un anticuerpo monoclonal.
• Este punto de corte se ha establecido con la intención de facilitar el acceso a personas con un bajo nivel de protección. En cualquier caso, debe considerarse la gran variabilidad de los test comerciales en función de la marca y la diana utilizada y que los resultados de un laboratorio no son necesariamente extrapolables de uno a otro.

La decisión de considerar a la población elegible para este tratamiento tiene que basarse prioritariamente en los resultados de serología (anticuerpos frente a proteína S).

Se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente o a través del formulario electrónico disponible en www.notificaram.es

Criterios

La intención del documento es identificar criterios de priorización para el acceso precoz a las nuevas alternativas terapéuticas antivirales considerando su disponibilidad limitada. No debe ser considerada en ningún caso como una recomendación de uso por parte de la Agencia.

El acceso y utilización de los medicamentos ya disponibles en sus indicaciones autorizadas debe realizarse siguiendo los protocolos de manejo clínico de cada hospital.

Paciente grave o crítico

Adultos o adolescentes mayores de 12 años con >40kg de peso hospitalizados por COVID-19 grave o crítico que presente serología negativa para SARS-CoV-2, o con bajo nivel de protección para SARS-CoV-2.

En este contexto, el tratamiento con anticuerpos monoclonales se restringe a los pacientes con las condiciones de alto riesgo descritas más adelante (Condiciones de alto riesgo priorizadas).

Debido a la gravedad de los pacientes, no es necesario considerar una ventana de inicio del tratamiento. Se seleccionará el anticuerpo monoclonal en función de la disponibilidad, situación epidemiológica local y actividad in vitro. Siempre que sea posible, se debe discriminar previamente si la variante es ómicron y tener en cuenta los datos más recientes sobre la actividad in vitro frente a variante BA.2.

• Para pacientes con infección por variante previamente descritas que no sean ómicron, el anticuerpo monoclonal de elección será casirivimab 1.200 mg e imdevimab 1.200 mg (Ronapreve).
• Para pacientes con infección por variante ómicron, Xevudy es el único anticuerpo monoclonal actualmente disponible con actividad in vitro frente a ómicron. Sin embargo, de acuerdo a los últimos datos in vitro disponibles, tiene una actividad reducida frente a la variante BA.2. No se ha demostrado la eficacia de sotrovimab en pacientes hospitalizados por COVID-19 grave o crítico.

En ambos casos, se trata de una indicación del medicamento no autorizada.

Paciente de alto riesgo y enfermedad leve-moderada

Estos pacientes, siempre y cuando presenten las condiciones de alto riesgo descritas en el presente documento, pueden ser candidatos tanto a anticuerpos monoclonales en pacientes con serología negativa o con bajo nivel de protección como a antivirales, sin considerar serología.

Se priorizará el uso de anticuerpos monoclonales (Xevudy, Ronapreve) frente a las otras alternativas terapéuticas en pacientes que tengan criterios de inmunodepresión grave y serología negativa o con nivel bajo de protección (descritos en el apartado 1 de las condiciones de alto riesgo: Condiciones de alto riesgo priorizadas). En los pacientes que presenten las condiciones de alto riesgo descritas en los apartados 2 y 3, así como aquellos pacientes incluidos en el apartado 1 que no sean candidatos al uso de anticuerpos monoclonales, por su eficacia y facilidad de acceso y uso, las opciones terapéuticas antivirales disponibles priorizadas son:

• Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) en pauta de 5 días. Se debe iniciar tratamiento dentro de los 5 días de evolución. Valorar previamente interacciones farmacológicas.
• Veklury (remdesivir) en pauta de 3 días. Se debe iniciar tratamiento dentro de los 7 días de evolución.

Como alternativa, se puede considerar el uso de:

• Lagevrio (molnupiravir), en pauta de 5 días. Iniciar tratamiento dentro de los 5 días de evolución.

En el paciente de alto riesgo con enfermedad leve-moderada, tanto los anticuerpos monoclonales como los antivirales se utilizarán de acuerdo a las condiciones de la ficha técnica autorizada.

Consideraciones en el paciente pediátrico

De entre las nuevas alternativas para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 contenidas en el este documento, la opción terapéutica elegible para pacientes menores de 12 años, basado en la evidencia disponible, debería ser remdesivir. Debería considerarse su uso en pacientes menores de 12 años con los criterios de riesgo descritos en este documento, que presenten sintomatología respiratoria leve/moderada motivada por el COVID-19, con alto riesgo de empeoramiento de su infección viral, en el contexto de su vulnerabilidad de base. En los casos de hallazgo de COVID-19 en un contexto clínico sin los criterios previos, de aparición nosocomial sin sintomatología respiratoria, se deberá monitorizar la posible evolución de la infección viral con una determinación seriada de PCR y evolución del número de ciclos.

En caso de agravamiento posterior de un caso, tras remdesivir debería valorarse la utilización de líneas terapéuticas diferentes de los anticuerpos monoclonales, con mayor evidencia que estos en el momento actual.

Condiciones de alto riesgo priorizadas

1. Personas inmunocomprometidas y con otras condiciones de alto riesgo, independientemente del estado de vacunación:
   • Receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos o CAR-T, en los dos años tras el trasplante/tratamiento, en tratamiento inmunosupresor o que tengan EICH independientemente del tiempo desde el TPH.
   • Receptores de trasplante de órgano sólido (menos de dos años o con tratamiento inmunosupresor para eventos de rechazo).
   • Tratamiento sustitutivo renal (hemodiálisis y diálisis peritoneal).
   • Inmunodeficiencias primarias: combinadas y de células B en las que se haya demostrado ausencia de respuesta vacunal.
   • Tratamiento activo con quimioterapia mielotóxica para enfermedades oncológicas o hematológicas. Se excluye el uso de hormonoterapia, inhibidores de checkpoint inmunes u otros tratamientos que no condicionan aumento en el riesgo de infección (por ejemplo, anticuerpos monoclonales antidiana no mielotóxicos).
   • Pacientes con tratamientos onco-hematológicos no citotóxicos con neutropenia (< 500 neutrófilos/mcL) o linfopenia (< 1000 linfocitos/mcL) en el momento de la infección. Infección por VIH con ≤200 cel/ml (analítica en los últimos 6 meses).
   • Fibrosis quística.
   • Síndrome de Down con 40 o más años de edad (nacidos en 1981 o antes).
   • Tratamiento inmunosupresor con corticoides orales a altas dosis o durante tiempo prolongado y ciertos inmunomoduladores no biológicos:
     • Tratamiento con corticoides orales a altas dosis de manera continuada (equivalente a ≥20 mg/día de prednisolona durante 10 o más días consecutivos en los treinta días previos).
     • Tratamiento prolongado con corticoides orales a dosis moderadas (equivalente a ≥10 mg/día de prednisolona durante más de cuatro semanas consecutivas en los treinta días previos).
     • Altas dosis de corticoides orales (equivalente a >40mg/día de prednisolona durante más de una semana) por cualquier motivo en los treinta días previos.
     • Tratamiento en los tres meses anteriores con fármacos inmunomoduladores no biológicos, como metotrexato (>20 mg/semana o >15 mg/m2/sem, oral o subcutáneo), 6 mercaptopurina (>1,5 mg/kg/día) o azatioprina (>3 mg/kg/día), ciclosporina, micofenolato, tacrolimus y sirolimus en los tres meses previos.
   • Tratamiento inmunosupresor con inmunomoduladores biológicos: Personas que han recibido en los tres meses anteriores (seis meses en caso de anti CD20) terapia específica con alguno de los fármacos de los siguientes grupos:
     • Anticuerpos monoclonales anti CD20
     • Inhibidores de la proliferación de células B
     • Proteínas de fusión supresoras de linfocitos T
     • Inhibidores de la interleukina 1 (IL-1)
     • Anticuerpos monoclonales anti-CD52
     • Moduladores del receptor de la esfingosina-1-fosfato
     • Inhibidores de la proteinquinasa.
     • Inhibidores de la familia janus quinasa (JAK)
2. Personas no vacunadas* con >80 años.
3. Personas no vacunadas* con >65 años y con al menos un factor de riesgo para progresión**.

* Se consideran personas no vacunadas las persones que no han recibido la pauta de vacunación completa (incluidas las dosis de recuerdo) y no han padecido la enfermedad en los 3 últimos meses.

** Se consideran factores de riesgo de progresión:

• Enfermedad renal crónica: Pacientes con estadios de enfermedad renal crónica 4 ó 5 (Tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min).
• Enfermedad hepática crónica: pacientes con una clasificación en la escala de Child-Pugh para gravedad de la enfermedad hepática de clase B o C (enfermedad hepática descompensada).
• Enfermedad neurológica crónica (Esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, miastenia gravis o enfermedad de Huntington).
• Enfermedades cardiovasculares, definidas como antecedentes de cualquiera de los siguientes: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV), accidente isquémico transitorio (AIR), insuficiencia cardíaca, angina de pecho con nitroglicerina prescrita, injertos de revascularización coronaria, intervención coronaria percutánea, endarterectomía carotídea y derivación aórtica.
• Enfermedad pulmonar crónica (EPOC de alto riesgo (FEV1 postbroncodilatación < 50% o disnea (mMRC) de 2-4 o 2 o más exacerbaciones en el último año o 1 ingreso); asma con requerimiento de tratamiento diario).
• Diabetes con afectación de órgano diana.
• Obesidad (IMC≥35).

Diagrama de los criterios para valorar la administración de las nuevas alternativas terapéuticas antivirales frente a la infección por SARS-CoV-2

1. Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir): Se debe iniciar tratamiento dentro de los 5 días de evolución.
2. Veklury (remdesivir):.Se debe iniciar tratamiento dentro de los 7 días de evolución.
3. Lagevrio (molnupiravir): Se debe iniciar tratamiento dentro de los 5 días de evolución.
*-<260 BAU/mL: Este punto de corte se ha establecido con la intención de facilitar el acceso a personas con un bajo nivel de protección. En cualquier caso, debe considerarse la gran variabilidad de los test comerciales en función de la marca y la diana utilizada y que los resultados de un laboratorio no son necesariamente extrapolables de uno a otro.

la nota original en https://bit.ly/3NQH9o2