¿Deberían las autoridades reguladoras aprobar medicamentos basados en desenlaces subrogados?
La controversia del aducanumab es el último ejemplo de criterios de valoración sustitutos que no predicen resultados clínicamente importantes. Sin embargo, como informan Jeanne Lenzer y Shannon Brownlee, se utilizan cada vez más como la base para las aprobaciones de medicamentos. BMJ 16 de septiembre de 2021
se reproducen algunos parráfos en español y se invita a lectura completa de este valioso artículo
[...En noviembre de 2020, ninguno de los 11 miembros del comité asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos votó para aprobar el aducanumab de Biogen para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, cuando los administradores de la FDA siguieron adelante con la aprobación el 7 de junio de 2021 , 1 tres miembros del comité renunciaron en protesta, lo que provocó una protesta nacional.
Varios medios de comunicación y revistas médicas publicaron editoriales criticando la decisión, el New York Times y STAT publicaron artículos de investigación sobre el proceso de aprobación, dos importantes sistemas hospitalarios en los Estados Unidos anunciaron que no administrarían el medicamento,2 y un grupo nacional de interés público pidió una investigación independiente sobre la decisión de la agencia. En respuesta, la comisionada interina de la FDA, Janet Woodcock, ha ordenado una investigación, aunque ha defendido la aprobación.
Detrás del alboroto se encuentra una preocupación más profunda: ¿La FDA ha invertido el proceso científico al permitir que un punto final sustituto supere la evidencia de los ensayos clínicos?...]
[...Vía acelerada
Biogen ya había realizado dos ensayos controlados aleatorios que se detuvieron temprano porque no encontraron ningún beneficio para el paciente. Joel S Perlmutter, uno de los miembros del comité asesor y profesor de neurología en la Universidad de Washington, dijo a The BMJ que cuando Biogen y la FDA no pudieron encontrar un beneficio para el paciente, "cambiaron de táctica", centrándose en cambio en un punto final sustituto, una reducción en las placas amiloides cerebrales encontradas en un análisis de subconjunto post-hoc de uno de los dos ensayos. 3
La FDA aprobó el aducanumab a través de su "vía acelerada", un proceso creado en 1992 para acelerar la aprobación de "medicamentos que tratan afecciones graves y que satisfacen una necesidad médica no satisfecha". Tales aprobaciones se basan en puntos finales sustitutos, que la agencia define como "una medición de laboratorio, imagen radiográfica, signo físico u otra medida que se cree que predice el beneficio clínico, pero no es en sí misma una medida del beneficio clínico".
Los criterios de valoración sustitutos contrastan con las mediciones directas de los resultados de los pacientes, a menudo denominadas criterios de valoración clínicos, como vivir más tiempo, aliviar los síntomas o mejorar la calidad de vida. La FDA ahora tiene múltiples vías aceleradas. Aunque se desarrolló una aprobación acelerada para enfermedades potencialmente mortales sin opciones de tratamiento, la agencia ha expandido constantemente su uso mucho más allá de la intención original. En 2018, el 73% de los medicamentos con licencia (43/59) recibieron una aprobación acelerada,4 y muchos de esos medicamentos tratan afecciones que no amenazan la vida o tienen tratamientos existentes, como la gota y la hipertensión...]
[...A cambio de una aprobación acelerada, los fabricantes deben realizar un estudio confirmatorio para mostrar los beneficios clínicos después de que el medicamento esté en el mercado. Si el estudio confirmatorio no encuentra ningún beneficio, la agencia tiene la autoridad para retirar la aprobación. La FDA afirma que estos ensayos confirmatorios deben "ordinariamente" estar en curso en el momento de la aprobación. Sin embargo, las empresas están tardando hasta una década o más en llevarlas a cabo. A su vez, la FDA rara vez retira la aprobación, a pesar de que algunos ensayos confirmatorios nunca se ejecutan en absoluto y solo una pequeña fracción confirma que el criterio de valoración sustituto sí señaló un beneficio clínico. 5
Los críticos preguntan: si es tan urgente hacer llegar estas intervenciones a los pacientes de inmediato, ¿por qué no es igualmente urgente confirmar sus beneficios a los pacientes en lugar de ofrecer falsas esperanzas a un precio superior? La agencia defiende el uso de variables de desenlace subrogadas señalando un puñado de historias de éxito, como su aprobación acelerada de imatinib para tratar la leucemia, que ha demostrado ser altamente efectiva. 6 Sin embargo, la naturaleza de éxito y error de los criterios de valoración sustitutos sugiere que su uso rutinario para las aprobaciones no está beneficiando a los pacientes ni al erario público
Raíz del problema
Estos problemas han atraído la atención de varios académicos y autoridades reguladoras. Gran parte de su enfoque se centra en validar el valor predictivo de los puntos finales sustitutos. Algunos criterios de valoración no validados pueden considerarse "razonablemente probables" de predecir un beneficio. Tanto los sustitutos validados como los razonablemente probables se pueden usar para aprobaciones aceleradas. 7 Sin embargo, incluso los criterios de valoración sustitutos validados pueden ser predictores poco fiables del beneficio para el paciente y pueden no detectar daños que excedan el beneficio. 3
Los criterios de valoración sustitutos pueden parecer una parte tan integral del proceso de la enfermedad que a menudo se combinan con la enfermedad en sí, como los niveles de glucosa y la diabetes, o la hipertensión y el accidente cerebrovascular.
Tomemos el ejemplo de las alteraciones del ritmo cardíaco: si bien estas pueden ser mortales, son, sin embargo, un resultado sustituto: el infarto de miocardio y la muerte son los criterios de valoración importantes para el paciente. Durante más de una década, la Asociación Americana del Corazón recomendó la lidocaína como tratamiento estándar para pacientes con dolor torácico agudo, basado en la notable capacidad del medicamento para detener las arritmias potencialmente mortales. Las pautas se retiraron posteriormente después de que un ensayo clínico financiado con fondos federales de 1995 encontró que los pacientes tratados con medicamentos orales relacionados con la lidocaína tenían 3,6 veces más probabilidades de morir que los que recibieron placebo. 8
Del mismo modo, bevacizumab recibió la aprobación acelerada en 2011 para el cáncer de mama metastásico basado en una mejor "supervivencia libre de progresión", un resultado impulsado por su efecto sobre la contracción del tumor. Ralph D'Agostino, quien era asesor científico de la FDA en ese momento, escribió en un comentario en el New England Journal of Medicine,que la aceptación de la FDA de la supervivencia libre de progresión estableció un "nuevo precedente" que podría tener "graves consecuencias". 9 Posteriormente, la FDA retiró la aprobación después de que los estudios encontraron que el medicamento no aumentaba la supervivencia general y causaba daños potencialmente mortales. 10 Eso no ha impedido que la FDA apruebe otros tratamientos basados en la supervivencia libre de progresión y la reducción del tumor. 11
Estos y muchos otros ejemplos sugieren un defecto fundamental con respecto al uso de criterios de valoración sustitutos para las aprobaciones de medicamentos (recuadro 1). Incluso la FDA reconoce que "los criterios de valoración sustitutos pueden dar información engañosa sobre el riesgo general y los beneficios de un producto médico". 15...]
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[...¿Qué se puede hacer?
Los médicos entrevistados para este artículo hicieron las siguientes recomendaciones:
- Convocar a un panel de expertos independientes de la industria y representantes de pacientes para definir, si y bajo qué circunstancias se justifican las vías aceleradas
- Si un medicamento se aprueba a través de una vía acelerada, los pacientes deben ser informados de que el medicamento o dispositivo es experimental, que el beneficio no se ha demostrado y que el daño podría exceder el beneficio.
- Hacer que las aprobaciones aceleradas sean provisionales para que el medicamento o dispositivo se retire automáticamente si los ensayos confirmatorios no muestran beneficios
- Requerir que los ensayos confirmatorios estén completamente inscritos para el momento en que se apruebe el medicamento
- Responsabilizar a la FDA de garantizar que se utilicen criterios de valoración clínicamente significativos en los ensayos confirmatorios (la FDA afirma que este ya es el caso)
- Las empresas deben proporcionar productos gratis o a un precio no mayor que el costo de fabricación hasta que se complete una prueba confirmatoria...]
El artículo original
Lenzer J, Brownlee S. Should regulatory authorities approve drugs based on surrogate endpoints? BMJ 2021; 374 :n2059 doi:10.1136/bmj.n2059
Ver También
Limitaciones de los desenlaces sustitutos en la aprobación acelerada de nuevos medicamentos. BMJ 16 de septiembre de 2021|
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